Trastuzumab Deruxtecan para el tratamiento del osteosarcoma HER2+ recién diagnosticado o recidivante

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener > 12 años y = < 39 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de osteosarcoma en el diagnóstico original o recaída

  • Los pacientes con diagnóstico de osteosarcoma y expresión confirmada de HER2 de > 10 % de las células de osteosarcoma son elegibles para la intervención

    • Nota: Hay un envío obligatorio de tejido para la tinción de HER2 durante el proceso de evaluación de elegibilidad del paso 0. El tejido metastásico, cuando sea posible de la recaída más reciente, es muy preferible para la tinción de HER2 sobre el tejido de archivo de la resección primaria o la biopsia diagnóstica. El período de evaluación para la tinción de HER2 para determinar la elegibilidad para la terapia será de menos de 4 semanas desde la inscripción en la selección.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Los pacientes con metástasis cerebrales clínicamente inactivas pueden incluirse en el estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con corticosteroides o anticonvulsivos pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Por último, el paciente debe tener lesiones irresecables o lesiones sin intención de extirpar quirúrgicamente en los 6 meses posteriores a la inscripción.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el que haya recibido al menos una terapia inicial estándar, definida como terapia sistémica combinada con radiación o cirugía para el control local del tumor primario en el momento del diagnóstico. No se requiere terapia previa después de la recaída.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años. Los pacientes que no pueden caminar como resultado de un tratamiento quirúrgico previo para el osteosarcoma deben considerarse ambulatorios a los efectos de evaluar el estado funcional.

• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anterior contra el cáncer y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia anterior dirigida contra el cáncer antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos que se sabe que son mielosupresores: para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe analizarse con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

    • >= 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si nitrosourea previa)
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 4 semanas (28 días) desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 30 días
  • Terapia velular: >= 30 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 4 semanas (28 días) incluida la radioterapia paliativa en el tórax. >= 14 días después de la XRT paliativa local en áreas distintas del tórax o para radioterapia total del cerebro
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, samario): >= 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido terapias previas de HER2, incluidos conjugados de anticuerpos y medicamentos (p. TDM-1 o DS-8201a), terapias celulares dirigidas a HER2, terapia del receptor HER2 (p. trastuzumab, pertuzumab) o antagonistas de molécula pequeña de HER2 (por ejemplo, lapatinib o neratinib)
• Los pacientes deben tener al menos 7 días desde la fecha de la última cirugía
• Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (ANC) >= 1000/mm^3, (la administración del factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] no está permitida dentro de la semana anterior a la evaluación de detección del Paso 1) (para pacientes con tumores sólidos sin médula ósea conocida). intervención)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción) (para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL al inicio (no se permite la transfusión de glóbulos rojos dentro de la semana anterior a la evaluación de detección) (para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea)

• Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina sérica basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: 12 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)

  • Edad: >= 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)

    • Para los participantes menores de 18 años de edad que fallan en la prueba solo en función de la creatinina, se puede usar una recolección de orina de 24 horas para confirmar la elegibilidad. Una TFG calculada > 60 ml/min/1,73 m ^ 2 utilizando una colección de 24 horas cumplirá los criterios para la inclusión en este ensayo
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada o total) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad. Para pacientes con síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada), la bilirrubina debe ser < 3 x LSN para la edad (pacientes con tumores sólidos)
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) y transaminasa sérica glutámico-oxaloacética (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) = < 3 x LSN. (si hay metástasis hepáticas = < 5 x LSN). A los efectos de este estudio, el ULN para ALT es 45 U/L independientemente del valor inicial y el ULN para AST es 50 U/L independientemente del valor inicial (pacientes con tumores sólidos)
• Albúmina sérica >= 2,5 g/dL (pacientes con tumores sólidos)
• Cociente internacional normalizado (INR)/tiempo de protrombina (PT) y tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =< 1,5 x ULN (pacientes con tumores sólidos)
• Fracción de acortamiento de >= 27 % por ecocardiograma, o fracción de eyección de >= 50 % por un ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días antes de la inscripción en el Paso 1
• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a < 470 ms (mujeres) o < 450 ms (hombres) según un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones por triplicado promedio
• Pulsioximetría > 93% en aire ambiente
• Los pacientes con trastorno convulsivo pueden inscribirse si toman anticonvulsivos y están bien controlados, como lo demuestra la ausencia de un aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] versión [v] 5) resultantes de quimioterapia, cirugía y/o radiación previas deben ser =< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible
• Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales.

Criterio de exclusión:

• Las mujeres embarazadas, que planean quedar embarazadas o que amamantan no participarán en este estudio porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio y al finalizar el estudio. y durante al menos 7 meses para las mujeres y 4 meses para los hombres después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad

  • Los métodos considerados como métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación:

      • Oral
      • intravaginal
      • transdérmico

    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación:

      • Oral
      • inyectable
      • implantable
    • Dispositivo intrauterino (DIU)
    • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
    • Oclusión tubárica bilateral
    • pareja vasectomizada
    • Abstinencia sexual completa definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales. La abstinencia periódica (métodos calendario, sintotérmicos, post-ovulación) no es un método anticonceptivo aceptable.
• Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo [FSH] > 40 mIU/mL y estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] es confirmatoria). Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos descritos para mujeres en edad fértil si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben interrumpir la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Después de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
• Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Se debe considerar la preservación del esperma antes de la inscripción en este estudio.
• Las mujeres no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que reciben cloroquina o hidroxicloroquina dentro de los 14 días no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• Los pacientes con antecedentes médicos de infarto de miocardio dentro de los 180 días anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II a IV de la New York Heart Association) o niveles de troponina compatibles con infarto de miocardio según lo definido por el fabricante 28 días antes de la inscripción son no elegible
• Los pacientes que tienen derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART) no son elegibles
• Los pacientes que tienen compresión de la médula espinal o metástasis del sistema nervioso central clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieren terapia con corticosteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados, no son elegibles.
• Los pacientes con antecedentes conocidos de hipersensibilidad grave al DS-8201a o a cualquier excipiente contenido en la formulación del fármaco DS-8201a no son elegibles.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada o un sitio quirúrgico que no cicatriza no son elegibles
• Pacientes con antecedentes conocidos de abuso de sustancias o cualquier otra afección médica clínicamente significativa (es decir, condiciones psicológicas) que puedan, en opinión del investigador, interferir con la participación del paciente en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico no son elegibles
• Pacientes que tienen compromiso pulmonar, ex hipoxia, como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, pero no se limitan a, cualquier trastorno pulmonar subyacente (es decir, embolia pulmonar dentro de los tres meses posteriores a la inscripción en el estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, etc.) o neumonectomía previa no son elegibles
• Los pacientes que tienen antecedentes de ILD (enfermedad pulmonar intersticial)/neumonitis (no infecciosa) que requirieron esteroides, tienen ILD/neumonitis actual, o en los que no se puede descartar la sospecha de ILD/neumonitis mediante imágenes en el examen de detección no son elegibles
• Los pacientes que tienen derrame pleural, ascitis o derrame pericárdico que requiere drenaje, derivación peritoneal o terapia de reinfusión de ascitis concentrada y libre de células (CART) no son elegibles. (El drenaje y el CART no están permitidos dentro de las 2 semanas anteriores a la evaluación de detección)
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.