Trastuzumab Deruxtecan para o tratamento de HER2+ recém-diagnosticado ou osteossarcoma recorrente

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter > 12 anos e =< 39 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Os pacientes devem ter tido verificação histológica de osteossarcoma no diagnóstico original ou recidiva

  • Pacientes com diagnóstico de osteossarcoma e expressão confirmada de HER2 > 10% de células de osteossarcoma são elegíveis para a intervenção

    • Observação: há um envio obrigatório de tecido para coloração de HER2 durante o processo de triagem de elegibilidade da Etapa 0. O tecido metastático, quando possível da recidiva mais recente, é fortemente preferido para a coloração de HER2 em relação ao tecido de arquivo da ressecção primária ou biópsia diagnóstica. O período de avaliação para coloração de HER2 para determinar a elegibilidade para terapia será inferior a 4 semanas a partir da inscrição na triagem
• Os pacientes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Pacientes com metástases cerebrais clinicamente inativas podem ser incluídos no estudo. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que não são mais sintomáticas e que não necessitam de tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos no estudo se tiverem se recuperado do efeito tóxico agudo da radioterapia. Por fim, o paciente deve ter lesões irressecáveis ​​ou lesões sem intenção de remover cirurgicamente nos 6 meses seguintes à inscrição
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual ele recebeu pelo menos a terapia inicial padrão, definida como terapia sistêmica combinada com radiação ou cirurgia para controle local do tumor primário no momento do diagnóstico. Terapia prévia após recaída não é necessária
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade. Pacientes que não conseguem deambular em decorrência de tratamento cirúrgico prévio para osteossarcoma devem ser considerados deambuladores para fins de avaliação do estado funcional

• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores: para agentes não listados, a duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado pelo estudo antes da inscrição

    • >= 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosouréia prévia)
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
  • Anticorpos: >= 4 semanas (28 dias) devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 30 dias
  • Terapia celular: >= 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 4 semanas (28 dias) incluindo radioterapia paliativa no tórax. >= 14 dias após XRT local paliativo em outras áreas além do tórax ou para radioterapia cerebral total
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, samário): >= 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido terapias anteriores com HER2, incluindo conjugados de drogas e anticorpos (por exemplo, TDM-1 ou DS-8201a), terapias celulares direcionadas a HER2, terapia de receptor HER2 (por exemplo, trastuzumabe, pertuzumabe) ou antagonistas de moléculas pequenas de HER2 (por exemplo, lapatinibe ou neratinibe)
• Os pacientes devem ter pelo menos 7 dias da data da última cirurgia
• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 1000/mm^3, (a administração do fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF] não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem da Etapa 1) (para pacientes com tumores sólidos sem medula óssea conhecida envolvimento)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição) (para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dL no início do estudo (a transfusão de glóbulos vermelhos não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de triagem) (para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea)

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: 12 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)

  • Idade: >= 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)

    • Para participantes com menos de 18 anos de idade que falham na triagem apenas com base na creatinina, uma coleta de urina de 24 horas pode ser usada para confirmar a elegibilidade. Uma TFG calculada > 60 mL/min/1,73 m^2 usando uma coleta de 24 horas atenderá aos critérios de inclusão neste teste
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado ou total) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade. Para pacientes com síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada), a bilirrubina deve ser < 3 x LSN para a idade (pacientes com tumores sólidos)
• Glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) e transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferase [AST]) = < 3 x LSN. (se houver metástases hepáticas =< 5 x LSN). Para o propósito deste estudo, o LSN para ALT é 45 U/L independentemente da linha de base e o LSN para AST é 50 U/L independentemente da linha de base (pacientes com tumores sólidos)
• Albumina sérica >= 2,5 g/dL (pacientes com tumores sólidos)
• Razão normalizada internacional (INR)/tempo de protrombina (PT) e tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (pacientes com tumores sólidos)
• Fração de encurtamento de >= 27% por ecocardiograma, ou fração de ejeção de >= 50% por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes da inscrição na Etapa 1
• Prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido para < 470 ms (mulheres) ou < 450 ms (homens) com base na média triplicada do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações
• Oximetria de pulso > 93% em ar ambiente
• Pacientes com transtorno convulsivo podem ser inscritos se estiverem tomando anticonvulsivantes e bem controlados, conforme evidenciado por nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v]5) resultantes de quimioterapia, cirurgia e/ou radiação anteriores devem ser =< grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Qualquer grau de DTR é elegível
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem assinar um consentimento informado por escrito. O assentimento, quando for o caso, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

Critério de exclusão:

• Mulheres grávidas, planejando engravidar ou lactantes não serão incluídas neste estudo porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira ou método contraceptivo clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo e após a conclusão do estudo e por pelo menos 7 meses para mulheres e 4 meses para homens após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade

  • Os métodos considerados como métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação:

      • Oral
      • intravaginal
      • Transdérmico

    • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação:

      • Oral
      • Injetável
      • Implantável
    • Dispositivo intra-uterino (DIU)
    • Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
    • Oclusão tubária bilateral
    • parceiro vasectomizado
    • Abstinência sexual completa definida como abstenção de relações heterossexuais. A abstinência periódica (métodos de calendário, sintotérmicos, pós-ovulação) não é um método de contracepção aceitável
• Potencial de não engravidar definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo-estimulante [FSH] simultâneo > 40 mIU/mL e estradiol < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] é confirmatória). Mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) e cujo status de menopausa seja duvidoso deverão usar um dos métodos contraceptivos descritos para mulheres com potencial para engravidar se desejarem continuar sua TRH durante o estudo. Caso contrário, eles devem descontinuar a TRH para permitir a confirmação do estado pós-menopausa antes da inscrição no estudo. Para a maioria das formas de TRH, decorrerão pelo menos 2-4 semanas entre a cessação da terapia e a coleta de sangue; esse intervalo depende do tipo e dosagem da TRH. Após a confirmação de seu estado pós-menopausa, eles podem retomar o uso de TRH durante o estudo sem o uso de um método contraceptivo
• Indivíduos do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma começando na triagem e durante todo o período do estudo e pelo menos 4 meses após a administração final do medicamento do estudo. A preservação do esperma deve ser considerada antes da inscrição neste estudo
• Indivíduos do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Os pacientes que estão recebendo cloroquina ou hidroxicloroquina dentro de 14 dias não são elegíveis para este estudo
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio dentro de 180 dias antes da inscrição, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF) (New York Heart Association Classe II a IV) ou níveis de troponina consistentes com infarto do miocárdio conforme definido de acordo com o fabricante 28 dias antes da inscrição são não elegível
• Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requeiram drenagem, derivação peritoneal ou Terapia de Reinfusão de Ascite Concentrada e Livre de Células (CART) não são elegíveis
• Pacientes com compressão da medula espinhal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente ativas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que requerem terapia com corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas associados não são elegíveis
• Pacientes com histórico conhecido de hipersensibilidade grave ao DS-8201a ou a qualquer excipiente contido na formulação do medicamento DS-8201a não são elegíveis
• Pacientes com infecção descontrolada ou local cirúrgico que não cicatriza não são elegíveis
• Pacientes com história conhecida de abuso de substâncias ou qualquer outra condição médica clinicamente significativa (ou seja, condições psicológicas) que possam, na opinião do investigador, interferir na participação do paciente no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico não são elegíveis
• Pacientes com comprometimento pulmonar, ex-hipóxia, resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar dentro de três meses da inscrição no estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave (DPOC), doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.) ou pneumonectomia prévia não são elegíveis
• Pacientes com histórico de DPI (doença pulmonar intersticial)/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por imagem na triagem não são elegíveis
• Pacientes com derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico que requeiram drenagem, shunt peritoneal ou terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART) não são elegíveis. (Drenagem e CART não são permitidos dentro de 2 semanas antes da avaliação de triagem)
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis