曲妥珠单抗 Deruxtecan 用于治疗 HER2+ 新诊断或复发性骨肉瘤

纳入标准：

• 在研究登记时，患者必须 > 12 岁且 = < 39 岁

• 患者在最初诊断或复发时必须进行骨肉瘤的组织学验证

  • 诊断为骨肉瘤并确认 HER2 表达 > 10% 的骨肉瘤细胞的患者有资格进行干预

    • 注意：在第 0 步资格筛选过程中，必须提交 HER2 染色组织。 转移组织，如果可能来自最近的复发，强烈推荐用于 HER2 染色，而不是来自初次切除或诊断性活检的存档组织。 用于确定治疗资格的 HER2 染色评估期将从筛选入组后不到 4 周
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1，患者必须患有可测量的疾病。 临床上无活动性脑转移的患者可能被纳入研究。 接受过治疗且不再有症状且不需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗的脑转移患者如果已从放射治疗的急性毒性作用中恢复过来，则可以纳入研究。 最后，患者必须有不可切除的病灶或无意在入组后 6 个月内通过手术切除的病灶
• 患者当前的疾病状态必须是他们至少接受过标准初始治疗的状态，标准初始治疗定义为全身治疗结合放射或手术以在诊断时局部控制原发肿瘤。 不需要复发后的先前治疗
• 患者的体能状态必须对应于东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分为 0 或 1。对于年龄 > 16 岁的患者使用 Karnofsky，对于年龄 =< 16 岁的患者使用 Lansky。 由于先前的骨肉瘤手术治疗而不能走动的患者应被视为可以走动以评估体能状态

• 患者必须已从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中恢复过来，并且必须在入组前满足以下先前抗癌定向治疗的最短持续时间。 如果在规定的时间范围后，符合数字资格标准，例如血细胞计数标准，则认为患者已充分康复

  • 细胞毒性化疗或其他已知具有骨髓抑制作用的抗癌药物：对于未列出的药物，必须在注册前与研究主席和研究分配的研究协调员讨论此间隔的持续时间

    • >= 最后一次骨髓抑制化疗后 21 天（如果之前使用过亚硝基脲，则为 42 天）
  • 未知具有骨髓抑制作用的抗癌剂（例如，与血小板减少或中性粒细胞绝对计数 [ANC] 计数无关）：> = 最后一次给药后 7 天
  • 抗体： >= 4 周（28 天）必须从输注最后一剂抗体开始过去，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
  • 皮质类固醇
  • 造血生长因子：>= 最后一次长效生长因子给药后 14 天（例如 pegfilgrastim）或短效生长因子 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药剂，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：白细胞介素、干扰素或细胞因子（造血生长因子除外）完成后 >= 21 天

  • 干细胞输注（有或没有全身照射 [TBI]）：

    • 同种异体（非自体）骨髓或干细胞移植，或任何干细胞输注，包括供体淋巴细胞输注 (DLI) 或加强输注：输注后 >= 84 天且无移植物抗宿主病 (GVHD) 证据
    • 自体干细胞输注，包括加强输注：>= 30 天
  • 细胞疗法：完成任何类型的细胞疗法（例如，修饰的 T 细胞、自然杀伤 [NK] 细胞、树突细胞等）后 >= 30 天
  • 放射治疗 (XRT)/外束照射，包括质子：>= 4 周（28 天），包括对胸部的姑息性放射治疗。 >= 胸部以外区域姑息性局部 XRT 或全脑放疗后 14 天
  • 放射性药物治疗（例如，放射性标记抗体、钐）： >= 全身给予放射性药物治疗后 42 天
  • 患者之前不得接受过 HER2 疗法，包括抗体药物偶联物（例如 TDM-1 或 DS-8201a)、HER2 定向细胞疗法、HER2 受体疗法（例如 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）或 HER2 的小分子拮抗剂（例如拉帕替尼或来那替尼）
• 患者必须距离上次手术日期至少 7 天
• 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1000/mm^3，（在第 1 步筛选评估前 1 周内不允许使用粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]）（对于骨髓未知的实体瘤患者参与）
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3（不依赖输血，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）（适用于未知骨髓受累的实体瘤患者）
• 基线时血红蛋白 >= 8.0 g/dL（筛选评估前 1 周内不允许输红细胞）（对于没有已知骨髓受累的实体瘤患者）

• 肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2 或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄：12 至 < 13 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.2（男性）； 1.2（女）
  • 年龄：13 至 < 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.5（男性）； 1.4（女）

  • 年龄：> = 16 岁；最大血清肌酐 (mg/dL)：1.7（男性）； 1.4（女）

    • 对于仅根据肌酐筛查失败的 18 岁以下参与者，可以使用 24 小时尿液收集来代替确认资格。 计算出的 GFR > 60 mL/min/1.73 使用 24 小时收集的 m^2 将符合纳入此试验的标准
• 胆红素（结合 + 未结合或总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)。 对于有记录的吉尔伯特综合征（未结合高胆红素血症）的患者，胆红素必须 < 3 x ULN 适合年龄（实体瘤患者）
• 血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)（丙氨酸转氨酶 [ALT]）和血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)（天冬氨酸转氨酶 [AST]）=< 3 x ULN。 （如果存在肝转移 =< 5 x ULN）。 出于本研究的目的，无论基线如何，ALT 的 ULN 均为 45 U/L，无论基线如何，AST 的 ULN 均为 50 U/L（实体瘤患者）
• 血清白蛋白 >= 2.5 g/dL（实体瘤患者）
• 国际标准化比率 (INR)/凝血酶原时间 (PT) 和部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 x ULN（实体瘤患者）
• 在第 1 步入组前 28 天内，通过超声心动图得出的缩短分数 >= 27%，或通过超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描得出的射血分数 >= 50%
• 根据平均一式三份 12 导联心电图 (ECG)，将 QT 间期 (QTc) 延长校正为 < 470 毫秒（女性）或 < 450 毫秒（男性）
• 室内空气中的脉搏血氧饱和度 > 93%
• 如果服用抗惊厥药并且在前 7 天内癫痫发作频率没有增加证明控制良好，则可以入组患有癫痫症的患者
• 先前化疗、手术和/或放疗引起的神经系统疾病（不良事件通用术语标准 [CTCAE] 版本 [v]5）必须 =< 2 级，但肌腱反射 (DTR) 降低除外。 任何等级的 DTR 都符合条件
• 所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 同意，在适当的时候，将根据机构准则获得

排除标准：

• 怀孕、计划怀孕或哺乳期妇女将不会参加本研究，因为尚无关于人类胎儿或致畸毒性的信息。 必须对月经后期的女孩进行妊娠试验。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意在研究期间和研究完成后使用两种有效的节育方法，包括医学上可接受的屏障或避孕方法（例如男用或女用避孕套）最后一次研究药物给药后，女性至少 7 个月，男性至少 4 个月。 禁欲是一种可接受的节育方法

  • 被认为是高效避孕方法的方法包括：

    • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药：

      • 口服
      • 阴道内
      • 经皮

    • 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药：

      • 口服
      • 可注射
      • 植入式
    • 宫内节育器 (IUD)
    • 宫内激素释放系统 (IUS)
    • 双侧输卵管阻塞
    • 输精管结扎伴侣
    • 完全禁欲定义为避免异性性交。 定期禁欲（日历、症状热、排卵后方法）不是可接受的避孕方法
• 非生育潜力定义为绝经前女性，有记录的输卵管结扎或子宫切除术；或绝经后定义为 12 个月的自发性闭经（在有疑问的情况下，血样同时促卵泡激素 [FSH] > 40 mIU/mL 和雌二醇 < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] 是确定性的）。 正在接受激素替代疗法 (HRT) 且绝经状态存在疑问的女性如果希望在研究期间继续接受激素替代疗法，则需要使用为有生育能力的女性概述的避孕方法之一。 否则，他们必须停止 HRT 以允许在研究登记之前确认绝经后状态。 对于大多数形式的 HRT，从停止治疗到抽血至少需要 2-4 周；这个间隔取决于 HRT 的类型和剂量。 在确认其绝经后状态后，他们可以在研究期间恢复使用 HRT，而无需使用避孕方法
• 从筛选开始到整个研究期间，以及最后一次研究药物给药后至少 4 个月，男性受试者不得冷冻或捐献精子。 在参加本研究之前应考虑保存精子
• 从筛选时间到整个研究治疗期间，以及最后一次研究药物给药后至少 7 个月内，女性受试者不得捐赠或取回卵子供自己使用
• 入组前至少 7 天未服用稳定或递减皮质类固醇剂量的接受皮质类固醇治疗的患者不符合条件。 如果用于改变与先前治疗相关的免疫不良事件，则自上次皮质类固醇给药后必须 >= 14 天
• 目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格
• 目前正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件
• 正在接受环孢菌素、他克莫司或其他药物以预防骨髓移植后移植物抗宿主病的患者不符合本试验的资格
• 在 14 天内接受氯喹或羟氯喹治疗的患者不符合本试验的资格
• 先前接受过实体器官移植的患者不符合资格
• 入组前 180 天内有心肌梗死病史、症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 II 级至 IV 级）或入组前 28 天根据制造商定义的肌钙蛋白水平符合心肌梗死病史的患者不容忽视
• 胸腔积液、腹水或心包积液需要引流、腹膜分流术或无细胞和浓缩腹水再输注疗法 (CART) 的患者不符合资格
• 有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移的患者，定义为未经治疗且有症状，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状的患者不符合资格
• 已知对 DS-8201a 或 DS-8201a 药物制剂中包含的任何赋形剂有严重过敏史的患者不符合资格
• 感染不受控制或手术部位未愈合的患者不符合资格
• 已知有药物滥用史或任何其他有临床意义的医疗状况（即 研究者认为可能影响患者参与临床研究或评价临床研究结果的心理状况）不符合条件
• 由于并发肺部疾病包括但不限于任何潜在的肺部疾病（即 入组后三个月内出现肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病 (COPD)、限制性肺病、胸腔积液等）或既往肺切除术不符合条件
• 有（非感染性）ILD（间质性肺病）/肺炎病史且需要类固醇治疗、目前患有 ILD/肺炎，或在筛选时无法通过影像学排除疑似 ILD/肺炎的患者不符合资格
• 胸腔积液、腹水或心包积液需要引流、腹膜分流术或无细胞和浓缩腹水回输疗法 (CART) 的患者不符合资格。 （筛选评估前 2 周内不允许进行引流和 CART）
• 研究者认为可能无法遵守研究安全监测要求的患者不符合资格