Trastuzumab Deruxtecan w leczeniu nowo rozpoznanego lub nawracającego kostniakomięsaka HER2+

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć > 12 lat i =< 39 lat w momencie włączenia do badania

• Pacjenci musieli mieć histologiczną weryfikację kostniakomięsaka przy pierwotnym rozpoznaniu lub nawrocie

  • Do interwencji kwalifikują się pacjenci z rozpoznaniem kostniakomięsaka i potwierdzoną ekspresją HER2 > 10% komórek kostniakomięsaka

    • Uwaga: Podczas etapu 0 kwalifikacji do badania przesiewowego istnieje obowiązek przedłożenia tkanek do barwienia HER2. Tkanka z przerzutami, jeśli to możliwe, pochodząca z ostatniego nawrotu, jest zdecydowanie preferowana do barwienia HER2 w porównaniu z tkanką archiwalną z pierwotnej resekcji lub biopsji diagnostycznej. Okres oceny barwienia HER2 w celu określenia kwalifikacji do terapii będzie krótszy niż 4 tygodnie od włączenia do badania przesiewowego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z klinicznie nieaktywnymi przerzutami do mózgu. Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie są już objawowi i którzy nie wymagają leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi, mogą zostać włączeni do badania, jeśli wyzdrowieli z ostrego toksycznego działania radioterapii. Wreszcie, pacjent musi mieć nieoperacyjne zmiany lub zmiany, których nie zamierza usuwać chirurgicznie w ciągu 6 miesięcy od włączenia
• Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, z powodu którego otrzymał co najmniej standardową terapię początkową, zdefiniowaną jako terapię ogólnoustrojową połączoną z radioterapią lub zabiegiem chirurgicznym w celu miejscowej kontroli guza pierwotnego w chwili rozpoznania. Wcześniejsza terapia po nawrocie nie jest wymagana
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności odpowiadający punktacji Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1. Karnofsky'ego należy stosować u pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky'ego w przypadku pacjentów w wieku ≤ 16 lat. Pacjentów niezdolnych do chodzenia w wyniku wcześniejszego leczenia chirurgicznego kostniakomięsaka należy uznać za pacjentów chodzących do celów oceny stanu sprawności

• Pacjenci muszą ustąpić po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i przed włączeniem do badania muszą osiągnąć minimalny czas trwania wcześniejszej terapii ukierunkowanej przeciwnowotworowo. Jeżeli po upływie wymaganego czasu spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacji, np. kryteria morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał odpowiednio

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne środki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że mają działanie mielosupresyjne: W przypadku środków niewymienionych na liście przed włączeniem należy omówić czas trwania tej przerwy z kierownikiem badania i koordynatorem ds. badań przydzielonym do badania

    • >= 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika)
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. nie związane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): >= 7 dni po ostatniej dawce leku
  • Przeciwciała: >= 4 tygodnie (28 dni) muszą upłynąć od wlewu ostatniej dawki przeciwciał, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia =< 1
  • Kortykosteroidy
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: >= 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastym) lub 7 dni dla krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, o których wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): >= 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub dowolna infuzja komórek macierzystych, w tym infuzja limfocytów dawcy (DLI) lub infuzja przypominająca: >= 84 dni po infuzji i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: >= 30 dni
  • Terapia komórkowa: >= 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowanymi limfocytami T, komórkami NK, komórkami dendrytycznymi itp.)
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: >= 4 tygodnie (28 dni), w tym paliatywna radioterapia klatki piersiowej. >= 14 dni po paliatywnej miejscowej XRT na obszary inne niż klatka piersiowa lub radioterapia całego mózgu
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. znakowane radioaktywnie przeciwciało, samar): >= 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej
  • Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać terapii HER2, w tym koniugatów przeciwciało-lek (np. TDM-1 lub DS-8201a), terapie komórkowe ukierunkowane na HER2, terapia receptorem HER2 (np. trastuzumab, pertuzumab) lub drobnocząsteczkowymi antagonistami HER2 (np. lapatynib lub neratynib)
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 7 dni od daty ostatniego zabiegu
• Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mm^3 (niedozwolone jest podawanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową w kroku 1) (dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego szpiku kostnego uwikłanie)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem) (dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego)
• Hemoglobina >= 8,0 g/dl na początku badania (transfuzja krwinek czerwonych nie jest dozwolona w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową) (dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego)

• Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: od 12 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,2 (mężczyźni); 1,2 (kobieta)
  • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,5 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

  • Wiek: >= 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): 1,7 (mężczyźni); 1,4 (kobieta)

    • W przypadku uczestników w wieku poniżej 18 lat, u których badanie przesiewowe zakończyło się niepowodzeniem tylko na podstawie kreatyniny, zamiast tego można wykorzystać 24-godzinną zbiórkę moczu w celu potwierdzenia uprawnień. Obliczony GFR > 60 ml/min/1,73 m^2 korzystający z 24-godzinnej kolekcji spełni kryteria włączenia do tego badania
• Bilirubina (suma skoniugowanej + niezwiązanej lub całkowitej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku. U pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) bilirubina musi być < 3 x GGN dla wieku (pacjenci z guzami litymi)
• Stężenie transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) i transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) (aminotransferaza asparaginianowa [AST]) w surowicy =< 3 x GGN. (jeśli obecne są przerzuty do wątroby =< 5 x GGN). Na potrzeby tego badania GGN dla AlAT wynosi 45 j./l niezależnie od wartości wyjściowej, a ULN dla AST wynosi 50 j./l niezależnie od wartości wyjściowej (pacjenci z guzami litymi).
• Albumina w surowicy >= 2,5 g/dl (pacjenci z guzami litymi)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN (pacjenci z guzami litymi)
• Frakcja skrócenia >= 27% w badaniu echokardiograficznym lub frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub wielobramkowym skanowaniu (MUGA) w ciągu 28 dni przed włączeniem do etapu 1
• Skorygowane wydłużenie odstępu QT (QTc) do < 470 ms (kobiety) lub < 450 ms (mężczyźni) na podstawie średniej z trzech powtórzeń elektrokardiogramu (EKG) z 12 odprowadzeń
• Pulsoksymetria > 93% na powietrzu pokojowym
• Pacjenci z napadami padaczkowymi mogą zostać włączeni do badania, jeśli przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są dobrze kontrolowani, o czym świadczy brak wzrostu częstości napadów w ciągu ostatnich 7 dni
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5) wynikające z wcześniejszej chemioterapii, operacji i/lub radioterapii muszą być =< stopnia 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR
• Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wyłączenia:

• Kobiety w ciąży, planujące zajście w ciążę lub kobiety karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ nie ma jeszcze dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzili się na stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcji, w tym medycznie akceptowanej bariery lub metody antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet) na czas trwania badania i po jego zakończeniu oraz przez co najmniej 7 miesięcy dla kobiet i 4 miesiące dla mężczyzn po ostatniej dawce badanego leku. Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń

  • Metody uważane za wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

    • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji:

      • Doustny
      • Dopochwowe
      • Przezskórne

    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji:

      • Doustny
      • Do wstrzykiwań
      • Wszczepialne
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • Obustronna niedrożność jajowodów
    • Partner po wazektomii
    • Całkowita abstynencja seksualna definiowana jako powstrzymywanie się od współżycia heteroseksualnego. Okresowa abstynencja (metody kalendarzowe, objawowo-termiczne, poowulacyjne) nie jest akceptowalną metodą antykoncepcji
• Zdolność do zajścia w ciążę zdefiniowana jako kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów lub histerektomią; lub pomenopauzalny zdefiniowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego [FSH] > 40 mIU/ml i estradiolu < 40 pg/ml [< 147 pmol/L] jest potwierdzająca). Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których status menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z metod antykoncepcji określonych dla kobiet w wieku rozrodczym, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania. W przypadku większości form HTZ między przerwaniem terapii a pobraniem krwi miną co najmniej 2-4 tygodnie; odstęp ten zależy od rodzaju i dawki HTZ. Po potwierdzeniu stanu pomenopauzalnego mogą wznowić stosowanie HTZ w trakcie badania bez stosowania metody antykoncepcji
• Osobom płci męskiej nie wolno zamrażać ani oddawać nasienia począwszy od badania przesiewowego i przez cały okres badania oraz co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku. Przed włączeniem do tego badania należy rozważyć zakonserwowanie nasienia
• Osobnikom płci żeńskiej nie wolno oddawać ani pobierać komórek jajowych na własny użytek od czasu badania przesiewowego i przez cały okres leczenia w ramach badania oraz przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali kortykosteroidów w stałej lub zmniejszanej dawce przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych zdarzeń niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć >= 14 dni
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki w celu zapobiegania chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci, którzy otrzymują chlorochinę lub hydroksychlorochinę w ciągu 14 dni, nie kwalifikują się do tego badania
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu miąższowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 180 dni przed włączeniem do badania, objawową zastoinową niewydolnością serca (CHF) (klasa II do IV według New York Heart Association) lub stężeniem troponiny odpowiadającym zawałowi mięśnia sercowego, zgodnie z definicją producenta na 28 dni przed włączeniem, są kwalifikowani do badania. nie kwalifikuje się
• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub wysiękiem osierdziowym wymagającym drenażu, przetoki otrzewnowej lub bezkomórkowej i skoncentrowanej terapii reinfuzyjnej wodobrzusza (CART) nie kwalifikują się
• Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego lub klinicznie czynnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, zdefiniowanymi jako nieleczeni i objawowi lub wymagający leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi w celu opanowania towarzyszących objawów, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną historią ciężkiej nadwrażliwości na DS-8201a lub jakąkolwiek substancję pomocniczą zawartą w preparacie leku DS-8201a nie kwalifikują się
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją lub nie gojącym się miejscem operacji nie kwalifikują się
• Pacjenci ze znaną historią nadużywania substancji lub innymi istotnymi klinicznie schorzeniami (tj. uwarunkowania psychiczne), które w ocenie badacza mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu klinicznym lub ocenę wyników badania klinicznego nie kwalifikują się
• Pacjenci z upośledzeniem czynności płuc, niedotlenieniem, wynikającym ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi z jakąkolwiek współistniejącą chorobą płuc (tj. zatorowość płucna w ciągu trzech miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy itp.) lub przebyta pneumonektomia nie kwalifikują się
• Pacjenci z (niezakaźną) ILD (śródmiąższową chorobą płuc)/zapaleniem płuc w wywiadzie wymagającym sterydów, przebytą obecnie ILD/zapaleniem płuc lub u których nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc podczas badania przesiewowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub wysiękiem osierdziowym wymagającym drenażu, przetoki otrzewnowej lub bezkomórkowej i skoncentrowanej terapii reinfuzyjnej wodobrzusza (CART) nie kwalifikują się. (Drenaż i CART nie są dozwolone w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową)
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się