Trastuzumab Deruxtecan per il trattamento dell'osteosarcoma HER2+ di nuova diagnosi o ricorrente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere > 12 anni e =< 39 anni al momento dell'arruolamento nello studio

• I pazienti devono aver avuto una verifica istologica dell'osteosarcoma alla diagnosi originale o recidiva

  • I pazienti con diagnosi di osteosarcoma e confermata espressione di HER2 > 10% delle cellule di osteosarcoma sono ammissibili all'intervento

    • Nota: durante il processo di screening dell'idoneità della fase 0, è obbligatorio l'invio di tessuti per la colorazione di HER2. Il tessuto metastatico, quando possibile dalla recidiva più recente, è fortemente preferito per la colorazione di HER2 rispetto al tessuto archiviato dalla resezione primaria o dalla biopsia diagnostica. Il periodo di valutazione per la colorazione HER2 per determinare l'idoneità alla terapia sarà inferiore a 4 settimane dall'iscrizione allo screening
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1. I pazienti con metastasi cerebrali clinicamente inattive possono essere inclusi nello studio. I pazienti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere inclusi nello studio se si sono ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia. Infine, il paziente deve avere lesioni non resecabili o lesioni che non intendono rimuovere chirurgicamente nei 6 mesi successivi all'arruolamento
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere quello per il quale ha ricevuto almeno una terapia iniziale standard, definita come terapia sistemica combinata con radiazioni o chirurgia per il controllo locale del tumore primario alla diagnosi. Non è richiesta una precedente terapia dopo la ricaduta
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1. Utilizzare Karnofsky per i pazienti > 16 anni e Lansky per i pazienti = < 16 anni. I pazienti che non sono in grado di deambulare a causa di un precedente trattamento chirurgico per osteosarcoma devono essere considerati deambulanti ai fini della valutazione del performance status

• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi: per gli agenti non elencati, la durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio e il coordinatore della ricerca assegnato allo studio prima dell'arruolamento

    • >= 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea)
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es., non associati a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente
  • Anticorpi: >= 4 settimane (28 giorni) devono essere trascorse dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 30 giorni
  • Terapia vellulare: >= 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: >= 4 settimane (28 giorni) inclusa radioterapia palliativa al torace. >= 14 giorni dopo XRT palliativa locale in aree diverse dal torace o per radioterapia dell'intero cervello
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, anticorpo radiomarcato, samario): >= 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza terapie HER2 inclusi coniugati di farmaci anticorpali (ad es. TDM-1 o DS-8201a), terapie cellulari dirette da HER2, terapia del recettore HER2 (ad es. trastuzumab, pertuzumab) o antagonisti di piccole molecole di HER2 (ad es. lapatinib o neratinib)
• I pazienti devono avere almeno 7 giorni dalla data dell'ultimo intervento chirurgico
• Conta assoluta dei neutrofili periferici (ANC) >= 1000/mm^3, (la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening della fase 1) (per i pazienti con tumori solidi senza malattia del midollo osseo nota) coinvolgimento)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento) (per pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo)
• Emoglobina >= 8,0 g/dL al basale (la trasfusione di globuli rossi non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione di screening) (per pazienti con tumori solidi senza interessamento noto del midollo osseo)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica basata su età/sesso come segue:

  • Età: da 12 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)

  • Età: >= 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)

    • Per i partecipanti di età inferiore a 18 anni che lo screening fallisce solo in base alla creatinina, può essere utilizzata invece una raccolta delle urine delle 24 ore per confermare l'idoneità. Una velocità di filtrazione glomerulare calcolata > 60 mL/min/1,73 m^2 utilizzando una raccolta di 24 ore soddisferà i criteri per l'inclusione in questo studio
• Bilirubina (somma di coniugata + non coniugata o totale) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età. Per i pazienti con sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) la bilirubina deve essere < 3 x ULN per età (pazienti con tumori solidi)
• Transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) e transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) = < 3 x ULN. (se sono presenti metastasi epatiche = < 5 x ULN). Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT è 45 U/L indipendentemente dal basale e l'ULN per AST è 50 U/L indipendentemente dal basale (pazienti con tumori solidi)
• Albumina sierica >= 2,5 g/dL (pazienti con tumori solidi)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR)/tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (pazienti con tumori solidi)
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento al passaggio 1
• Prolungamento dell'intervallo QT (QTc) corretto a < 470 ms (femmine) o < 450 ms (maschi) in base a un elettrocardiogramma medio a 12 derivazioni triplicato (ECG)
• Pulsossimetria > 93% in aria ambiente
• I pazienti con disturbo convulsivo possono essere arruolati se in trattamento con anticonvulsivanti e ben controllati, come evidenziato dall'assenza di aumento della frequenza delle crisi nei 7 giorni precedenti
• I disturbi del sistema nervoso (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versione [v]5) risultanti da precedente chemioterapia, intervento chirurgico e/o radioterapia devono essere =< grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR
• Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte, che stanno pianificando una gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio poiché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi efficaci di controllo delle nascite, inclusa una barriera accettata dal punto di vista medico o un metodo contraccettivo (ad esempio, preservativo maschile o femminile) per la durata dello studio e al termine dello studio e per almeno 7 mesi per le femmine e 4 mesi per i maschi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite

  • I metodi considerati metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione:

      • Orale
      • Intravaginale
      • Transdermico

    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione:

      • Orale
      • Iniettabile
      • Impiantabile
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
    • Occlusione tubarica bilaterale
    • Partner vasectomizzato
    • Completa astinenza sessuale definita come astenersi da rapporti eterosessuali. L'astinenza periodica (calendario, sintotermico, post-ovulazione) non è un metodo contraccettivo accettabile
• Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con una legatura delle tube documentata o isterectomia; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea (in casi dubbi, un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante [FSH] > 40 mIU/mL ed estradiolo < 40 pg/mL [< 147 pmol/L] è confermato). Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi delineati per le donne in età fertile se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo
• I soggetti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo Screening e per tutto il periodo dello studio e almeno 4 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco oggetto dello studio. La conservazione dello sperma deve essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio
• I soggetti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo del trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti che ricevono clorochina o idrossiclorochina entro 14 giorni non sono idonei per questo studio
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti con una storia medica di infarto del miocardio entro 180 giorni prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (Classe da II a IV della New York Heart Association) o livelli di troponina coerenti con l'infarto del miocardio come definito dal produttore 28 giorni prima dell'arruolamento sono non ammissibile
• I pazienti con versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiedono drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART) non sono idonei
• Non sono ammissibili i pazienti con compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente attive, definiti come non trattati e sintomatici o che richiedono terapia con corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi associati
• I pazienti con una storia nota di grave ipersensibilità al DS-8201a o a qualsiasi eccipiente contenuto nella formulazione del farmaco DS-8201a non sono idonei
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata o un sito chirurgico che non guarisce non sono idonei
• Pazienti con una storia nota di abuso di sostanze o qualsiasi altra condizione medica clinicamente significativa (es. condizioni psicologiche) che possono, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del paziente allo studio clinico o la valutazione dei risultati dello studio clinico non sono ammissibili
• Pazienti con compromissione polmonare, ex ipossia, derivanti da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es. emboli polmonari entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (BPCO), malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico ecc.) o precedente pneumonectomia non sono ammissibili
• I pazienti che hanno una storia di ILD (malattia polmonare interstiziale)/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, hanno ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening non sono idonei
• I pazienti con versamento pleurico, ascite o versamento pericardico che richiedono drenaggio, shunt peritoneale o terapia di reinfusione di ascite concentrata e priva di cellule (CART) non sono idonei. (Drenaggio e CART non sono consentiti entro 2 settimane prima della valutazione di screening)
• I pazienti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili