En undersøgelse af Rucaparib og Nivolumab hos mennesker med Leiomyosarcoma

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Vær villig til at overholde behandlingsprotokol
• Forsøgspersoner skal have en histologisk bekræftet uoperabel/metastatisk LMS
• Tilgængelighed af arkivvæv til korrelative undersøgelser. Enten en paraffinblok eller mindst 20 ufarvede objektglas er acceptable
• Tilstrækkelig ydeevnestatus: ECOG 0 - 2
• Forsøgspersoner skal have haft mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere linjer med systemisk terapi (f. kemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi) for deres LMS. Patienter, der afslår standardbehandlingen førstelinje systemisk terapi, vil være berettiget til dette forsøg. Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, forudsat at den er afsluttet mere end 6 måneder tidligere.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den pågældende læsion før indskrivning.
• Tilstrækkelig organfunktion bestemt inden for 14 dage efter behandlingsstart, defineret som i hæmatologisk
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 K/mcL
• Blodplader ≥100 K/mcL
• Hæmoglobin ≥9 g/dL Renal
• Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. For beregnet CrCL kan Cockcroft Gault-formlen eller institutionel standardformel bruges.

Hepatisk

• Total bilirubin i serum <1,5 X ULN ELLER <2 X ULN, hvis hyperbilirubinæmi skyldes Gilberts syndrom
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN); hvis levermetastaser, så ≤ 5 × ULN Koagulation
• International Normalized Ratio ≤1,5 ​​X ULN (≤ 2,5 × ULN hvis på antikoagulantia)
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og ≤ 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 15.1.6 og ikke amme, i hele undersøgelsens varighed og i mindst 6 måneder efter den sidste efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

• Ikke-sterile mandlige forsøgspersoner og deres kvindelige partnere skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ikke-sterile mænd skal undgå sæddonation i hele undersøgelsens varighed og i mindst 7 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddel.
• Patienter, der blev behandlet med kemoterapi eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi eller et andet anti-cancermiddel, hvis det er kvalificeret, skal være afsluttet mindst 3 uger eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere, men ikke mindre end 3 uger) før undersøgelsen lægemiddeladministration. Alle bivirkninger skal være ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, undtagen alopeci og stabil neuropati, som skal være forsvundet til Grade ≤ 2 eller baseline. Patienter, der blev behandlet med østrogenmodulerende terapier (aromatasehæmmere, tamoxifen, GnRH-agonister osv.), skal have været behandlet mindst 2 uger før studiets lægemiddeladministration.
• Patienter, der blev behandlet med strålebehandling, skal have afsluttet strålebehandling mindst 2 uger før indgivelsen af ​​undersøgelseslægemidlet.
• Skal være villig til at acceptere en biopsi under behandling, hvis det anses for sikkert og muligt af den behandlende læge

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktuel aktiv eller kronisk infektion, der kræver systemisk terapi eller følgende hjertekriterier:

  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA klassifikation III eller IV) inden for 6 måneder
  • Akut myokardieinfarkt ≤6 måneder før dag 1
  • Grad ≥2 ventrikulær arytmi ≤6 måneder før dag 1
  • Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 7 dage før optagelse. I forbindelse med ikke-immunmedierede indikationer for steroidbrug kan kronisk/aktiv lavdosis-steroidbrug dog tillades efter hovedforskerens skøn. Den tilladte dosis af steroider i denne indstilling er også efter hovedforskerens skøn. (Brug af inhalerede eller topiske steroider er tilladt.)
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom.
• Kendt historie med en positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Anamnese med ikke-viral hepatitis eller skrumpelever
• En historie med alkoholmisbrug
• Brug af levende vacciner (f.eks. mod infektionssygdomme såsom skoldkopper) inden for 4 uger (28 dage) efter påbegyndelse af studieterapi
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)

• Forudgående behandling med en PARP-hæmmer og/eller PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof er ikke tilladt.

  • Patienter, der ikke er kommet sig efter klinisk signifikante bivirkninger fra tidligere behandling til ≤ NCI CTCAE v5 grad 1, undtagen alopeci og stabil neuropati, som skal være forsvundet til grad ≤ 2 eller baseline. Bortset fra AE'er, der ikke anses for at være en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci, neuropati)
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af terapihændelser på grund af et tidligere administreret middel.
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer
• Har tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Forsøgspersoner, der forventer at få et barn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er) for kvinder eller 7 måneder for mænd.
• Tilstedeværelse af enhver anden samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi eller formodes potentielt at interferere med sikker adfærd eller vurdering af resultaterne af dette forsøg
• Forudgående allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.