Eine Studie zu Rucaparib und Nivolumab bei Menschen mit Leiomyosarkom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Seien Sie bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes nicht resezierbares/metastatisches LMS haben
• Verfügbarkeit von Archivgewebe für korrelative Studien. Entweder ein Paraffinblock oder mindestens 20 ungefärbte Objektträger sind akzeptabel
• Angemessener Leistungsstatus: ECOG 0 - 2
• Die Probanden müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien erhalten haben (z. Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete oder biologische Therapie) für ihr LMS. Patienten, die den Behandlungsstandard der systemischen Erstlinientherapie ablehnen, kommen für diese Studie in Frage. Eine frühere adjuvante Therapie wird nicht angerechnet, sofern sie länger als 6 Monate zurückliegt.
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit gemäß RECIST v1.1. Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, vor der Aufnahme wurde eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt.
• Angemessene Organfunktion, bestimmt innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn, definiert gemäß Hämatologie
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/μl
• Blutplättchen ≥100 K/μl
• Hämoglobin ≥9 g/dL Nieren
• Serum-Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Für die berechnete CrCL kann die Cockcroft-Gault-Formel oder die institutionelle Standardformel verwendet werden.

Leber

• Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN ODER < 2 x ULN, wenn die Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); wenn Lebermetastasen, dann ≤ 5 × ULN Gerinnung
• International Normalized Ratio ≤ 1,5 x ULN (≤ 2,5 x ULN bei Antikoagulanzien)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und ≤ 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 15.1.6 beschrieben und nicht stillen, für die Dauer der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Einnahme der Studienmedikation.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

• Nicht sterile männliche Probanden und ihre Partnerinnen müssen bereit sein, während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Nicht sterile Männer müssen für die Dauer der Studie und für mindestens 7 Monate nach dem letzten Studienmedikament auf eine Samenspende verzichten.
• Patienten, die mit einer Chemotherapie oder anderen Prüftherapien oder anderen Antikrebsmitteln behandelt wurden, müssen, falls geeignet, mindestens 3 Wochen oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist, aber nicht weniger als 3 Wochen) vor der Studie abgeschlossen haben Medikamentengabe. Alle UE müssen ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1 sein, mit Ausnahme von Alopezie und stabiler Neuropathie, die auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswert abgeklungen sein müssen. Patienten, die mit östrogenmodulierenden Therapien (Aromatasehemmer, Tamoxifen, GnRH-Agonisten usw.) behandelt wurden, müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments behandelt worden sein.
• Patienten, die mit Strahlentherapie behandelt wurden, müssen die Strahlentherapie mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen haben.
• Muss bereit sein, einer Biopsie während der Behandlung zuzustimmen, wenn dies vom behandelnden Arzt als sicher und durchführbar erachtet wird

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung einschließlich aktiver oder chronischer Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder die folgenden kardialen Kriterien:

  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation III oder IV) innerhalb von 6 Monaten
  • Akuter Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Tag 1
  • Ventrikuläre Arrhythmie Grad ≥ 2 ≤ 6 Monate vor Tag 1
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Vorfalls innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikamente
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Bei nicht immunvermittelten Indikationen für die Verwendung von Steroiden kann jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes eine chronische/aktive niedrig dosierte Steroidverwendung zugelassen werden. Die in diesem Setting erlaubte Steroiddosis liegt ebenfalls im Ermessen des Hauptforschers. (Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden ist erlaubt.)
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen betrachtet.
• Bekannte Vorgeschichte eines positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Vorgeschichte einer nicht-viralen Hepatitis oder Zirrhose
• Eine Geschichte des Alkoholmissbrauchs
• Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. gegen Infektionskrankheiten wie Windpocken) innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) nach Beginn der Studientherapie
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)

• Eine vorherige Therapie mit einem PARP-Inhibitor und/oder PD-1/PD-L1-monoklonalen Antikörpern ist nicht zulässig.

  • Patienten, die sich von klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie nicht auf ≤ NCI CTCAE v5 Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie und stabiler Neuropathie, die auf Grad ≤ 2 oder den Ausgangswert abgeklungen sein müssen. Außer UEs, die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie, Neuropathie)
  • Hinweis: Wenn der Patient einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor er mit Therapieereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs beginnt.
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen
• Hat Hinweise auf eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Probanden, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie ein Kind zu bekommen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en) für Frauen oder 7 Monate für Männer.
• Vorhandensein einer anderen gleichzeitigen Malignität, die eine aktive Therapie erfordert oder von der angenommen wird, dass sie die sichere Durchführung oder Bewertung der Ergebnisse dieser Studie möglicherweise beeinträchtigt
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.