Un estudio de rucaparib y nivolumab en personas con leiomiosarcoma

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuesto a cumplir con el protocolo de tratamiento.
• Los sujetos deben tener un LMS irresecable/metastásico confirmado histológicamente
• Disponibilidad de tejido de archivo para estudios correlativos. Se acepta un bloque de parafina o al menos 20 portaobjetos sin teñir
• Estado funcional adecuado: ECOG 0 - 2
• Los sujetos deben haber tenido al menos 1 pero no más de 3 líneas previas de terapia sistémica (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida o biológica) para su LMS. Los pacientes que rechacen la terapia sistémica de primera línea estándar de atención serán elegibles para este ensayo. La terapia adyuvante previa no contará si se completó hace más de 6 meses.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones diana no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográficamente y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• Función adecuada del órgano determinada dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento, definida según
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 K/mcL
• Plaquetas ≥100 K/ mcL
• Hemoglobina ≥9 g/dL Renal
• Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina medido o calculado Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Para el CrCL calculado, se puede utilizar la fórmula de Cockcroft Gault o la fórmula estándar institucional.

Hepático

• Bilirrubina sérica total <1,5 X ULN O <2 X ULN si la hiperbilirrubinemia se debe al síndrome de Gilbert
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (ULN); si hay metástasis hepáticas, entonces ≤ 5 × LSN Coagulación
• Relación normalizada internacional ≤1,5 ​​X LSN (≤ 2,5 × LSN si se toman anticoagulantes)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y ≤ 72 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado, como se describe en la Sección 15.1.6. y no amamantar, durante la duración del estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

• Los sujetos masculinos no estériles y sus parejas femeninas deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres no estériles deben evitar la donación de esperma durante la duración del estudio y durante al menos 7 meses después del último fármaco del estudio.
• Los pacientes que fueron tratados con quimioterapia o cualquier terapia en investigación u otro agente anticancerígeno, si son elegibles, deben haber completado al menos 3 semanas o al menos 5 vidas medias (lo que sea más largo, pero no menos de 3 semanas) antes del estudio. administración de Drogas. Todos los EA deben ser ≤ NCI CTCAE v5 Grado 1, excepto la alopecia y la neuropatía estable, que deben haberse resuelto a Grado ≤ 2 o al valor inicial. Los pacientes que fueron tratados con terapias de modulación de estrógenos (inhibidores de la aromatasa, tamoxifeno, agonistas de GnRH, etc.) deben haber sido tratados al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes que fueron tratados con radioterapia deben haber completado la radioterapia al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
• Debe estar dispuesto a aceptar una biopsia durante el tratamiento si el médico tratante lo considera seguro y factible

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye infección actual activa o crónica que requiere terapia sistémica o los siguientes criterios cardíacos:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clasificación III o IV de la NYHA) dentro de los 6 meses
  • Infarto agudo de miocardio ≤ 6 meses antes del día 1
  • Arritmia ventricular de grado ≥2 ≤6 meses antes del día 1
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Sin embargo, en el contexto de indicaciones no inmunomediadas para el uso de esteroides, se puede permitir el uso crónico/activo de dosis bajas de esteroides a discreción del investigador principal. La dosis de esteroides permitida en este entorno también queda a criterio del investigador principal. (Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos).
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antecedentes conocidos de una prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Antecedentes de hepatitis no viral o cirrosis
• Una historia de abuso de alcohol
• Uso de cualquier vacuna viva (p. ej., contra enfermedades infecciosas como la varicela) dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio de la terapia del estudio
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)

• No se permite la terapia previa con un inhibidor de PARP y/o un anticuerpo monoclonal PD-1/PD-L1.

  • Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos clínicamente significativos de la terapia anterior a ≤ NCI CTCAE v5 Grado 1, excepto alopecia y neuropatía estable, que deben haberse resuelto a Grado ≤ 2 o al valor inicial. Excepto por AA que no se consideran un riesgo de seguridad probable (p. ej., alopecia, neuropatía)
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar los eventos de terapia debido a un agente administrado previamente.
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio
• Tiene evidencia de neumonitis no infecciosa activa.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Sujetos que esperan tener un hijo dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres o 7 meses para hombres.
• Presencia de cualquier otra neoplasia maligna concurrente que requiera terapia activa o que pueda interferir potencialmente con la conducta segura o la evaluación de los resultados en este ensayo.
• Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órganos.