Een studie van Rucaparib en Nivolumab bij mensen met leiomyosarcoom

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Bereid zijn om het behandelprotocol na te leven
• Proefpersonen moeten een histologisch bevestigd inoperabel/gemetastaseerd LMS hebben
• Beschikbaarheid van archiefweefsel voor correlatieve studies. Een paraffineblok of ten minste 20 ongekleurde objectglaasjes zijn acceptabel
• Adequate prestatiestatus: ECOG 0 - 2
• Proefpersonen moeten ten minste 1 maar niet meer dan 3 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gehad (bijv. chemotherapie, immunotherapie, gerichte of biologische therapie) voor hun LMS. Patiënten die de standaard eerstelijns systemische therapie afwijzen, komen in aanmerking voor deze studie. Eerdere adjuvante therapie telt niet mee op voorwaarde dat deze meer dan 6 maanden geleden is voltooid.
• Aanwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Doellaesies mogen niet worden gekozen uit een eerder bestraald veld, tenzij er radiografisch en/of pathologisch gedocumenteerde tumorprogressie in die laesie is voorafgaand aan inschrijving.
• Adequate orgaanfunctie bepaald binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling, gedefinieerd volgens Hematologisch
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 K/mcl
• Bloedplaatjes ≥100 K/ mcL
• Hemoglobine ≥9 g/dl Nier
• Serumcreatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. Voor berekende CrCL kan de formule van Cockcroft Gault of de formule van de institutionele standaard worden gebruikt.

lever

• Serum totaal bilirubine <1,5 x ULN OF <2 x ULN als hyperbilirubinemie het gevolg is van het syndroom van Gilbert
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN); bij levermetastasen, dan ≤ 5 × ULN Stolling
• Internationale genormaliseerde ratio ≤1,5 ​​x ULN (≤ 2,5 x ULN bij gebruik van anticoagulantia)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en ≤ 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in paragraaf 15.1.6. en geen borstvoeding geven, voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

Opmerking: onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en geprefereerde anticonceptie is voor de proefpersoon.

• Niet-steriele mannelijke proefpersonen en hun vrouwelijke partners moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling. Niet-steriele mannen moeten spermadonatie vermijden voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na het laatste onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die werden behandeld met chemotherapie of een onderzoekstherapie of een ander antikankermiddel, indien in aanmerking komend, moeten vóór het onderzoek ten minste 3 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is, maar niet minder dan 3 weken) zijn voltooid medicijn toediening. Alle bijwerkingen moeten ≤ NCI CTCAE v5 graad 1 zijn, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 2 of baseline. Patiënten die werden behandeld met oestrogeenmodulerende therapieën (aromataseremmers, tamoxifen, GnRH-agonisten enz.) moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel zijn behandeld.
• Patiënten die met radiotherapie werden behandeld, moeten ten minste 2 weken voor de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel de radiotherapie hebben ondergaan.
• Moet bereid zijn om akkoord te gaan met een biopsie tijdens de behandeling als de behandelend arts dit veilig en haalbaar acht

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder huidige actieve of chronische infectie die systemische therapie vereist of de volgende cardiale criteria:

  • Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA classificatie III of IV) binnen 6 maanden
  • Acuut myocardinfarct ≤6 maanden voorafgaand aan Dag 1
  • Graad ≥2 ventriculaire aritmie ≤6 maanden voor dag 1
  • Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident binnen 6 maanden vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door middel van beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen. metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.

• Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

  • Primaire immunodeficiëntietoestand zoals Severe Combined Immunodeficiency Disease
  • Gelijktijdige opportunistische infectie
  • Systemische immunosuppressieve therapie ontvangen (> 2 weken) inclusief orale steroïdedoses> 10 mg / dag prednison of equivalent binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving. In de context van niet-immuungemedieerde indicaties voor het gebruik van steroïden, kan chronisch/actief gebruik van lage doses steroïden worden toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker. De dosis steroïde die in deze setting is toegestaan, is ook ter beoordeling van de hoofdonderzoeker. (Het gebruik van geïnhaleerde of lokale steroïden is toegestaan.)
• Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunziekte (bijv. pneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere), of voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was (d.w.z. gebruik van corticosteroïden, immunosuppressiva of biologische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van auto-immuunziekten) in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de inschrijving. Vervangende therapie (bijv. thyroxine voor hypothyreoïdie, insuline voor diabetes of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling voor auto-immuunziekte.
• Bekende geschiedenis van een positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Geschiedenis van niet-virale hepatitis of cirrose
• Een geschiedenis van alcoholmisbruik
• Gebruik van levende vaccins (bijv. tegen infectieziekten zoals varicella) binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van de studietherapie
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)

• Eerdere therapie met een PARP-remmer en/of PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam is niet toegestaan.

  • Patiënten die niet zijn hersteld van klinisch significante bijwerkingen van eerdere therapie tot ≤ NCI CTCAE v5 graad 1, behalve alopecia en stabiele neuropathie, die moeten zijn verdwenen tot graad ≤ 2 of baseline. Behalve voor bijwerkingen die niet als een waarschijnlijk veiligheidsrisico worden beschouwd (bijv. alopecia, neuropathie)
  • Opmerking: Als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voorafgaand aan het starten van de therapie. Gebeurtenissen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Aanwezigheid van een gastro-intestinale aandoening die de absorptie van geneesmiddelen kan beïnvloeden
• Bekende allergie of reactie op een van de bestanddelen van een van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft bewijs van actieve, niet-infectieuze longontsteking.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Proefpersonen die verwachten een kind te krijgen binnen de geplande duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling(en) voor vrouwen of 7 maanden voor mannen.
• Aanwezigheid van een andere gelijktijdige maligniteit die actieve therapie vereist of waarvan wordt gedacht dat deze mogelijk het veilige verloop of de beoordeling van de resultaten van dit onderzoek verstoort
• Eerdere allogene stamceltransplantatie of orgaantransplantatie.