Badanie rucaparibu i niwolumabu u osób z mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie nieoperacyjny/przerzutowy LMS
• Dostępność tkanki archiwalnej do badań korelacyjnych. Dopuszczalny jest blok parafinowy lub co najmniej 20 niebarwionych szkiełek
• Odpowiedni stan sprawności: ECOG 0 - 2
• Pacjenci musieli mieć wcześniej co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 linie leczenia systemowego (np. chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana lub biologiczna) dla ich LMS. Pacjenci, którzy odrzucą standardową terapię systemową pierwszego rzutu, będą kwalifikować się do tego badania. Wcześniejsza terapia adiuwantowa nie będzie się liczyć, jeśli została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany docelowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromieniowanego pola, chyba że przed włączeniem do badania radiograficznie i/lub patologicznie udokumentowano progresję guza w tej zmianie.
• Odpowiednia czynność narządu określona w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia, zdefiniowana zgodnie z hematologią
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 K/ml
• Płytki krwi ≥100 K/ml
• Hemoglobina ≥9 g/dL Nerki
• Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2. W przypadku obliczonego CrCL można zastosować formułę Cockcrofta-Gaulta lub formułę standardu instytucjonalnego.

Wątrobiany

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy <1,5 X GGN LUB <2 X GGN, jeśli hiperbilirubinemia jest spowodowana zespołem Gilberta
• AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN); jeśli przerzuty do wątroby to ≤ 5 × GGN Koagulacja
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5 ​​x GGN (≤2,5 x GGN w przypadku stosowania leków przeciwzakrzepowych)
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ≤ 72 godziny przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w punkcie 15.1.6 i nie karmić piersią przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

• Niesterylni mężczyźni i ich partnerki muszą być chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia badanym lekiem i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Niesterylni mężczyźni muszą unikać oddawania nasienia przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniego badanego leku.
• Pacjenci, którzy byli leczeni chemioterapią lub jakąkolwiek eksperymentalną terapią lub innym lekiem przeciwnowotworowym, jeśli kwalifikują się, muszą mieć ukończone co najmniej 3 tygodnie lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, ale nie krótszy niż 3 tygodnie) przed badaniem podanie leku. Wszystkie zdarzenia niepożądane muszą mieć stopień ≤ NCI CTCAE v5 stopnia 1, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które muszą ustąpić do stopnia ≤ 2 lub do poziomu wyjściowego. Pacjenci leczeni terapiami modulującymi estrogen (inhibitory aromatazy, tamoksyfen, agoniści GnRH itp.) musieli być leczeni co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Pacjenci leczeni radioterapią musieli ukończyć radioterapię co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
• Musi wyrazić zgodę na biopsję w trakcie leczenia, jeśli lekarz prowadzący uzna ją za bezpieczną i wykonalną

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym obecne czynne lub przewlekłe zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub następujące kryteria kardiologiczne:

  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja NYHA III lub IV) w ciągu 6 miesięcy
  • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤6 miesięcy przed dniem 1
  • Arytmia komorowa stopnia ≥2 ≤6 miesięcy przed 1. dniem
  • Historia incydentu naczyniowo-mózgowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanych leków
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 7 dni przed włączeniem. Jednak w przypadku wskazań do stosowania sterydów o podłożu innym niż immunologiczny, według uznania głównego badacza można zezwolić na przewlekłe/aktywne stosowanie małych dawek steroidów. Dawka steroidu dozwolona w tej sytuacji również zależy od uznania głównego badacza. (Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych).
• Historia lub objawy objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne) lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych.
• Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Historia niewirusowego zapalenia wątroby lub marskości wątroby
• Historia nadużywania alkoholu
• Stosowanie jakichkolwiek żywych szczepionek (np. przeciwko chorobom zakaźnym, takim jak ospa wietrzna) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia badanej terapii
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)

• Wcześniejsza terapia inhibitorem PARP i/lub przeciwciałem monoklonalnym PD-1/PD-L1 jest niedozwolona.

  • Pacjenci, u których nie nastąpił powrót do zdrowia po klinicznie istotnych zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii do stopnia ≤ CTCAE v5 wg NCI CTCAE 1, z wyjątkiem łysienia i stabilnej neuropatii, które musiały ustąpić do stopnia ≤ 2 lub do poziomu wyjściowego. Z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia)
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia ze względu na wcześniej podany środek.
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku
• Ma dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Osoby spodziewające się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej, przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków) w przypadku kobiet lub 7 miesięcy w przypadku mężczyzn.
• Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego nowotworu wymagającego aktywnej terapii lub uważanego za potencjalnie zakłócający bezpieczne postępowanie lub ocenę wyników w tym badaniu
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu.