Une étude sur le rucaparib et le nivolumab chez les personnes atteintes de léiomyosarcome

Critère d'intégration:

• Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Être prêt à se conformer au protocole de traitement
• Les sujets doivent avoir un LMS non résécable / métastatique confirmé histologiquement
• Disponibilité de tissus d'archives pour des études corrélatives. Un bloc de paraffine ou au moins 20 lames non colorées sont acceptables
• Statut de performance adéquat : ECOG 0 - 2
• Les sujets doivent avoir eu au moins 1 mais pas plus de 3 lignes antérieures de traitement systémique (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou biologique) pour leur LMS. Les patients qui refusent le traitement systémique de première intention standard seront éligibles pour cet essai. Un traitement adjuvant antérieur ne sera pas pris en compte à condition qu'il ait été terminé plus de 6 mois auparavant.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale radiographique et/ou pathologiquement documentée dans cette lésion avant l'inscription.
• Fonction organique adéquate déterminée dans les 14 jours suivant le début du traitement, définie selon les critères hématologiques
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 K/mcL
• Plaquettes ≥100 K/ mcL
• Hémoglobine ≥9 g/dL Rénal
• Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Pour la CrCL calculée, la formule Cockcroft Gault ou la formule standard institutionnelle peut être utilisée.

Hépatique

• Bilirubine totale sérique < 1,5 X LSN OU < 2 X LSN si l'hyperbilirubinémie est due au syndrome de Gilbert
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN); si métastases hépatiques, alors ≤ 5 × LSN Coagulation
• Rapport international normalisé ≤1,5 X LSN (≤ 2,5 × LSN si sous anticoagulants)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et ≤ 72 heures avant la première dose du traitement à l'étude.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à la section 15.1.6 et ne pas allaiter, pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière après la dernière dose du médicament à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

• Les sujets masculins non stériles et leurs partenaires féminines doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Les hommes non stériles doivent éviter le don de sperme pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après le dernier médicament à l'étude.
• Les patients qui ont été traités par chimiothérapie ou toute thérapie expérimentale ou autre agent anticancéreux, s'ils sont éligibles, doivent avoir terminé au moins 3 semaines ou au moins 5 demi-vies (selon la plus longue, mais pas moins de 3 semaines) avant l'étude administration de médicaments. Tous les EI doivent être ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie stable, qui doivent être résolues à un Grade ≤ 2 ou à la ligne de base. Les patients qui ont été traités avec des thérapies de modulation des œstrogènes (inhibiteurs de l'aromatase, tamoxifène, agonistes de la GnRH, etc.) doivent avoir été traités au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Les patients qui ont été traités par radiothérapie doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
• Doit être prêt à accepter une biopsie pendant le traitement si elle est jugée sûre et faisable par le médecin traitant

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection active ou chronique en cours nécessitant un traitement systémique ou les critères cardiaques suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classification NYHA III ou IV) dans les 6 mois
  • Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le jour 1
  • Arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 ≤ 6 mois avant le jour 1
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose des médicaments à l'étude
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucun signe de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inscription. Cependant, dans le cadre d'indications à médiation non immunitaire pour l'utilisation de stéroïdes, l'utilisation chronique/active de stéroïdes à faible dose peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal. La dose de stéroïde autorisée dans ce cadre est également à la discrétion du chercheur principal. (L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.)
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) au cours des 2 dernières années précédant l'inscription. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Antécédents d'hépatite non virale ou de cirrhose
• Une histoire d'abus d'alcool
• Utilisation de tout vaccin vivant (par exemple, contre les maladies infectieuses telles que la varicelle) dans les 4 semaines (28 jours) suivant le début du traitement à l'étude
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)

• Un traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP et/ou un anticorps monoclonal PD-1/PD-L1 n'est pas autorisé.

  • Patients qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables cliniquement significatifs d'un traitement antérieur jusqu'à ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie stable, qui doivent être passées à un Grade ≤ 2 ou à la ligne de base. Sauf pour les EI qui ne sont pas considérés comme un risque probable pour la sécurité (par exemple, alopécie, neuropathie)
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer les événements thérapeutiques dus à un agent précédemment administré.
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude
• Présente des signes de pneumonie active non infectieuse.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Sujets s'attendant à avoir un enfant pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de traitement(s) à l'étude pour les femmes ou 7 mois pour les hommes.
• Présence de toute autre tumeur maligne concomitante nécessitant une thérapie active ou susceptible d'interférer avec la conduite sûre ou l'évaluation des résultats de cet essai
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de greffe d'organe.