BST-236 som en enkelt agent hos voksne med recidiverende eller refraktær AML eller HR-MDS

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Dokumenteret diagnose af MDS, i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassificering (bilag 1) og vurderet som MDS med højere risiko, forud for førstelinjebehandling med hypomethylerende midler (HMA) i henhold til Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) ( IPSS-R samlet score ≥ 4,5) Eller diagnosticeret AML i henhold til 2016-revisionen af ​​WHO-klassifikationen af ​​myeloid neoplasmer og akut leukæmi: ≥20 % blaster i perifert blod eller knoglemarv
2. Voksen ≥18 år

3. Svigt/tilbagefald efter tidligere førstelinjes AML- eller MDS-behandling, defineret som:

   1. For MDS:

      • Tilbagefald efter indledende fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom med hæmatologisk forbedring (HI), ifølge International Working Group (IWG) 2006 kriterier efter behandling med azacitidin eller decitabin.
      • Manglende opnåelse af fuldstændig eller delvis respons eller stabil sygdom med hæmatologisk forbedring (HI) i henhold til International Working Group (IWG) 2006 kriterier efter mindst 4 cyklusser af azacitidin eller decitabin, alle inden for det sidste 1 år eller iii. MDS-progression under behandling med azacitidin eller decitabin uanset antallet af cyklusser, patienten har modtaget

   2. For AML:

      • Tilbagefald efter initial CR/CRi/CRh efter behandling med: azacitidin, decitabin, lavdosis Ara-C (cytarabin) [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoclax+HMA eller venetoclax+LDAC eller
      • Manglende opnåelse af CR, CRh eller CRi efter mindst 4 cyklusser af azacitidin eller decitabin eller 2 cyklusser med venetoclax+HMA eller venetoclax+LDAC inden for det sidste 1 år.

   Eller

   - AML-progression under behandling med azacitidin, decitabin, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, uanset antallet af cyklusser, patienten har modtaget.

4. Deltageren er ikke i stand til at modtage en allogen knoglemarvstransplantation (BMT) på tidspunktet for studietilmelding (BMT kan være en mulighed, når patienten har afsluttet undersøgelsen).

5. Ikke berettiget til intensiv kemoterapi;

   1. Alder ≥75 år eller
   2. Alder ≥18 år med mindst én af følgende følgesygdomme:

   I. Væsentlige hjerte- eller lungekomorbiditeter, som afspejles af mindst én af følgende:

   • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %
   • Lungediffuserende kapacitet for kulilte (DLCO) ≤65 % af forventet
   • Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) ≤65 % af forventet II. Anden komorbiditet, som efterforskeren vurderer som uforenelig med intensiv kemoterapi, som skal dokumenteres
6. Kreatininclearance (estimeret ved modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligningen eller målt ved 24 timers urinopsamling) ≥45 ml/min.
7. Leverenzymer (aspartataminotransferase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN), medmindre de tilskrives leukæmi (hos AML-patienter)
8. Total bilirubin ≤3 XULN, medmindre det skyldes Gilberts sygdom
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
10. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 48 timer før den første dag af ethvert BST-236 behandlingsforløb
11. Kvinder med reproduktionspotentiale skal bruge to former for effektive præventionsmetoder startende fra mindst 1 måned før BST-236 første dosis og indtil 6 måneder efter den sidste BST-236 administrationsdag (acceptable præventionsmetoder i denne undersøgelse omfatter: kirurgisk sterilisering, intrauterine anordninger, intrauterint hormonfrigørende system, langtidsvirkende injicerbare præventionsmidler eller vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner)
12. Mandlige forsøgspersoner skal indvillige i at afstå fra ubeskyttet sex, medmindre de er vasektomierede og fra sæddonation fra indledende undersøgelseslægemiddeladministration indtil 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
13. Forsøgspersonen skal frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/Institutional Review Board (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelsesspecifikke procedurer
14. Patienten skal være i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav

Ekskluderingskriterier:

Patienter med et af nedenstående eksklusionskriterier er ikke kvalificerede til undersøgelsen:

1. MDS eller AML, der udvikler sig fra en allerede eksisterende myeloproliferativ neoplasma (MPN)
2. MDS/MPN inklusive kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), atypisk kronisk myeloid leukæmi (CML), juvenil myelomonocytisk leukæmi (JMML) og uklassificerbar MDS/MPN
3. Akut promyelocytisk leukæmi
4. Tidligere behandling for AML eller MDS med andre lægemidler end HMA eller LDAC eller kombinationer af venetoclax med enten HMA eller LDAC
5. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller solid organtransplantation
6. Deltagelse i et tidligere klinisk forsøg, der involverer brug af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller mindst 5 halveringstider af testet lægemiddel (alt efter hvad der er kortest) af undersøgelsesdag 1
7. Antal perifere hvide blodlegemer (WBC) >30.000/L i de 48 timer før første BST-236 dosisindgivelse. Hydroxyurea-administration eller leukaferese er tilladt for at opfylde dette kriterium
8. Administration af HMA, LDAC eller venetoclax inden for 14 dage før undersøgelsesdag 1
9. Tidligere behandling med cytarabin i en dosis højere end 20 mg/m2/d
10. Ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling)
11. Enhver medicinsk eller kirurgisk tilstand, tilstedeværelse af laboratorieabnormiteter eller psykiatrisk sygdom, der kan udelukke sikker og fuldstændig undersøgelsesdeltagelse baseret på efterforskerens vurdering
12. Diagnose af ondartet sygdom (andre end AML) inden for de foregående 12 måneder (eksklusive basalcellekarcinom i huden uden komplikationer, "in-situ" karcinom eller anden lokal malignitet udskåret eller bestrålet med høj sandsynlighed for helbredelse og ikke behandlet med systemisk eller lokal kemoterapi)
13. Kirurgisk procedure, undtagen placering af centralt venekateter eller andre mindre procedurer (f. hudbiopsi) i de 14 dage før første BST-236-dosis
14. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk sammensætning som BST-236 og/eller cytarabin
15. Forventet levetid kortere end 3 måneder tilskrevet enhver kendt medicinsk tilstand bortset fra AML/MDS
16. Kendt infektion med hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller humant immundefektvirus (HIV)
17. I 12 afledninger EKG, korrigeret QT-interval (QTc)>480msec eller historie med QT-forlængelse eller Torsades de pointes