BST-236 como agente único em adultos com AML recidivante ou refratária ou HR-MDS

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Diagnóstico documentado de SMD, de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) (Apêndice 1) e avaliado como SMD de alto risco, antes do tratamento de primeira linha com agentes hipometilantes (HMA), de acordo com o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) ( Pontuação geral IPSS-R ≥ 4,5) Ou LMA diagnosticada de acordo com a revisão de 2016 da classificação da OMS de neoplasias mielóides e leucemia aguda: ≥20% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea
2. Adulto ≥18 anos de idade

3. Falha/recaída após o tratamento anterior de primeira linha de AML ou MDS, definido como:

   1. Para MDS:

      • Recidiva após resposta inicial completa ou parcial ou doença estável com melhora hematológica (HI), de acordo com os critérios do International Working Group (IWG) 2006 após tratamento com azacitidina ou decitabina ou
      • Falha em obter resposta completa ou parcial ou doença estável com melhora hematológica (HI) de acordo com os critérios do International Working Group (IWG) 2006 após pelo menos 4 ciclos de azacitidina ou decitabina, todos no último 1 ano Ou iii. Progressão da SMD durante o tratamento com azacitidina ou decitabina, independentemente do número de ciclos que o paciente recebeu

   2. Para AML:

      • Recidiva após CR/CRi/CRh inicial após tratamento com: azacitidina, decitabina, baixa dose de Ara-C (citarabina) [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoclax+HMA ou venetoclax+LDAC Ou
      • Falha em atingir CR, CRh ou CRi após pelo menos 4 ciclos de azacitidina ou decitabina ou 2 ciclos de venetoclax+HMA ou venetoclax+LDAC no último 1 ano.

   Ou

   - Progressão de LMA durante o tratamento com azacitidina, decitabina, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, independentemente do número de ciclos que o paciente recebeu.

4. O participante não é capaz de receber um transplante alogênico de medula óssea (BMT) no momento da inscrição no estudo (o BMT pode ser uma opção uma vez que o paciente concluiu o estudo).

5. Não elegível para quimioterapia intensiva;

   1. Idade ≥75 anos Ou
   2. Idade ≥18 anos com pelo menos uma das seguintes comorbidades:

   I. Comorbidades cardíacas ou pulmonares significativas, refletidas por pelo menos um dos seguintes:

   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≤50%
   • Capacidade de difusão pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) ≤65% do esperado
   • Volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) ≤65% do esperado II. Outra comorbidade que o Investigador julgue incompatível com quimioterapia intensiva, que deve ser documentada
6. Depuração de creatinina (estimada pela equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou medida pela coleta de urina de 24 horas) ≥45 mL/min
7. Enzimas hepáticas (aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes os limites superiores do normal (LSN), a menos que atribuída à leucemia (em pacientes com LMA)
8. Bilirrubina total ≤3 XULN, exceto devido à doença de Gilbert
9. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas antes do primeiro dia de qualquer tratamento com BST-236
11. As mulheres com potencial reprodutivo devem usar duas formas de métodos eficazes de controle de natalidade, começando pelo menos 1 mês antes da primeira dose de BST-236 e até 6 meses após o último dia de administração de BST-236 (métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade neste estudo incluem: cirurgia esterilização, dispositivos intrauterinos, sistema intrauterino de liberação de hormônios, contraceptivos injetáveis ​​de longa duração ou parceiro vasectomizado (desde que o parceiro seja o único parceiro sexual)
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de sexo desprotegido, a menos que sejam vasectomizados, e de doação de esperma desde a administração inicial do medicamento do estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
13. O sujeito deve assinar e datar voluntariamente um consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/Conselho de Revisão Institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou procedimentos específicos do estudo
14. O paciente deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo

Critério de exclusão:

Pacientes com qualquer um dos critérios de exclusão listados abaixo não são elegíveis para o estudo:

1. MDS ou AML evoluindo de uma neoplasia mieloproliferativa (MPN) pré-existente
2. MDS/MPN incluindo leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielóide crônica atípica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) e MDS/MPN não classificáveis
3. Leucemia promielocítica aguda
4. Tratamento anterior para LMA ou SMD com medicamentos diferentes de HMA ou LDAC ou combinações de venetoclax com HMA ou LDAC
5. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) ou transplante de órgãos sólidos
6. Participação em um ensaio clínico anterior envolvendo o uso de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou pelo menos 5 meias-vidas do medicamento testado (o que for menor) do dia 1 do estudo
7. Contagem de glóbulos brancos periféricos (WBC) > 30.000/L nas 48 horas anteriores à administração da primeira dose de BST-236. A administração de hidroxiureia ou leucaferese é permitida para atender a este critério
8. Administração de HMA, LDAC ou venetoclax dentro de 14 dias antes do Dia 1 do Estudo
9. Tratamento prévio com citarabina em dose superior a 20 mg/m2/d
10. Infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento)
11. Qualquer condição médica ou cirúrgica, presença de anormalidades laboratoriais ou doença psiquiátrica que possa impedir a participação segura e completa no estudo com base no julgamento do Investigador
12. Diagnóstico de doença maligna (exceto LMA) nos últimos 12 meses (excluindo carcinoma basocelular da pele sem complicações, carcinoma "in situ" ou outra malignidade local extirpada ou irradiada com alta probabilidade de cura e não tratada com ou quimioterapia tópica)
13. Procedimento cirúrgico, excluindo colocação de cateter venoso central ou outros procedimentos menores (p. biópsia de pele) nos 14 dias anteriores à administração da primeira dose de BST-236
14. Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química semelhante ao BST-236 e/ou citarabina
15. Expectativa de vida inferior a 3 meses atribuída a qualquer condição médica conhecida que não seja AML/MDS
16. Infecção conhecida pelo vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV)
17. ECG de 12 derivações, intervalo QT corrigido (QTc)>480 ms ou histórico de prolongamento do intervalo QT ou Torsades de pointes