BST-236 в качестве отдельного агента у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ или HR-MDS

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в исследовании:

1. Документально подтвержденный диагноз МДС в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Приложение 1) и оцененный как МДС с высоким риском, до начала лечения гипометилирующими агентами (ГМА) первой линии в соответствии с Пересмотренной международной прогностической системой оценки (IPSS-R) ( Общий балл IPSS-R ≥ 4,5) или диагностированный ОМЛ в соответствии с пересмотренной ВОЗ классификацией миелоидных новообразований и острого лейкоза 2016 г.: ≥20% бластов в периферической крови или костном мозге
2. Взрослый ≥18 лет

3. Неудача/рецидив после предшествующего лечения ОМЛ или МДС первой линии, определяемые как:

   1. Для МДС:

      • Рецидив после первоначального полного или частичного ответа или стабильное заболевание с гематологическим улучшением (HI) в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) 2006 г. после лечения азацитидином или децитабином Или
      • Недостижение полного или частичного ответа или стабильное заболевание с гематологическим улучшением (HI) в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) 2006 г. после как минимум 4 циклов азацитидина или децитабина, все в течение последнего 1 года Или iii. Прогрессирование МДС при лечении азацитидином или децитабином независимо от количества циклов, которые пациент получил

   2. Для ПОД:

      • Рецидив после начальной CR/CRi/CRh после лечения: азацитидином, децитабином, низкими дозами Ara-C (цитарабин) [LDAC] (20 мг/м2/сут), венетоклакс+HMA или венетоклакс+LDAC или
      • Отсутствие достижения CR, CRh или CRi после как минимум 4 циклов азацитидина или децитабина или 2 циклов венетоклакса + HMA или венетоклакса + LDAC в течение последнего 1 года.

   Или же

   - Прогрессирование ОМЛ на фоне приема азацитидина, децитабина, LDAC, венетоклакса+HMA, венетоклакса+LDAC, независимо от количества циклов, полученных пациентом.

4. Участник не может получить аллогенную трансплантацию костного мозга (ТКМ) во время включения в исследование (ТКМ может быть вариантом после того, как пациент завершит исследование).

5. Не подходит для интенсивной химиотерапии;

   1. Возраст ≥75 лет или
   2. Возраст ≥18 лет, по крайней мере, с одним из следующих сопутствующих заболеваний:

   I. Серьезные сопутствующие заболевания сердца или легких, о чем свидетельствует хотя бы один из следующих признаков:

   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤50%
   • Диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≤65% от ожидаемого
   • Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) ≤65% ожидаемого II. Другие сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, несовместимы с интенсивной химиотерапией, должны быть задокументированы.
6. Клиренс креатинина (оценивается по уравнению модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) или измеряется путем сбора мочи за 24 часа) ≥45 мл/мин
7. Ферменты печени (аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только это не связано с лейкемией (у пациентов с ОМЛ)
8. Общий билирубин ≤3 XULN, за исключением случаев, связанных с болезнью Жильбера.
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
10. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 48 часов до первого дня любого курса лечения BST-236.
11. Женщины репродуктивного возраста должны использовать две формы эффективных методов контроля рождаемости, начиная как минимум за 1 месяц до первой дозы BST-236 и до 6 месяцев после последнего дня введения BST-236 (приемлемые методы контроля рождаемости в этом исследовании включают: хирургический стерилизация, внутриматочные спирали, внутриматочная система, высвобождающая гормоны, инъекционные контрацептивы длительного действия или вазэктомия партнера (при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером)
12. Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от незащищенного секса, кроме случаев вазэктомии, и от донорства спермы с момента первоначального введения исследуемого препарата в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
13. Субъект должен добровольно подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC) / Институциональным наблюдательным советом (IRB), до начала любых процедур скрининга или исследования.
14. Пациент должен быть в состоянии соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.

Критерий исключения:

Пациенты с любым из перечисленных ниже критериев исключения не имеют права на участие в исследовании:

1. МДС или ОМЛ, развивающиеся из ранее существовавшего миелопролиферативного новообразования (МПН)
2. МДС/МПН, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), атипичный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ) и неклассифицируемый МДС/МПН
3. Острый промиелоцитарный лейкоз
4. Предшествующее лечение ОМЛ или МДС препаратами, отличными от HMA или LDAC, или комбинациями венетоклакса с HMA или LDAC.
5. Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или трансплантация паренхиматозных органов
6. Участие в предыдущем клиническом исследовании с использованием исследуемого препарата в течение 30 дней или не менее 5 периодов полувыведения тестируемого препарата (в зависимости от того, что короче) с 1-го дня исследования.
7. Количество периферических лейкоцитов (WBC) > 30 000/л за 48 часов до введения первой дозы BST-236. Введение гидроксимочевины или лейкаферез разрешены для соответствия этому критерию.
8. Введение HMA, LDAC или венетоклакса в течение 14 дней до 1-го дня исследования.
9. Предшествующее лечение цитарабином в дозе выше 20 мг/м2/сут.
10. Неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение)
11. Любое медицинское или хирургическое состояние, наличие лабораторных отклонений или психического заболевания, которые могут помешать безопасному и полному участию в исследовании на основании суждения исследователя.
12. Диагноз злокачественного заболевания (кроме ОМЛ) в течение предшествующих 12 мес (исключая базально-клеточный рак кожи без осложнений, карциному «in situ» или другое местное злокачественное новообразование, иссеченное или облученное с высокой вероятностью излечения и не получавшее системного лечения). или местная химиотерапия)
13. Хирургическая процедура, за исключением установки центрального венозного катетера или других незначительных процедур (например, биопсия кожи) за 14 дней до введения первой дозы BST-236
14. Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями аналогичного химического состава, такими как BST-236 и/или цитарабин.
15. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев, связанная с любым известным заболеванием, кроме ОМЛ/МДС
16. Известная инфекция вирусом гепатита В (ВГВ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
17. В 12 отведениях ЭКГ, скорректированный интервал QT (QTc)> 480 мс или удлинение интервала QT в анамнезе или пируэтная тахикардия