BST-236 como agente único en adultos con AML o HR-MDS en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para la inscripción en el estudio:

1. Diagnóstico documentado de SMD, de acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Apéndice 1) y evaluado como SMD de alto riesgo, antes del tratamiento de primera línea con agentes hipometilantes (HMA), de acuerdo con el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) ( Puntuación general IPSS-R ≥ 4,5) o LMA diagnosticada según la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS de neoplasias mieloides y leucemia aguda: ≥20 % de blastos en sangre periférica o médula ósea
2. Adulto ≥18 años de edad

3. Fracaso/recaída después de un tratamiento previo de primera línea para la AML o SMD, definido como:

   1. Para SMD:

      • Recaída después de una respuesta inicial completa o parcial o enfermedad estable con mejoría hematológica (HI), según los criterios del International Working Group (IWG) 2006 después del tratamiento con azacitidina o decitabina O
      • No lograr una respuesta completa o parcial o enfermedad estable con mejoría hematológica (HI) según los criterios del International Working Group (IWG) 2006 después de al menos 4 ciclos de azacitidina o decitabina, todo dentro del último año O iii. Progresión del síndrome mielodisplásico durante el tratamiento con azacitidina o decitabina, independientemente del número de ciclos que haya recibido el paciente

   2. Para LMA:

      • Recaída después de CR/CRi/CRh iniciales después del tratamiento con: azacitidina, decitabina, dosis bajas de Ara-C (citarabina) [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC O
      • Incapacidad para lograr RC, CRh o CRi después de al menos 4 ciclos de azacitidina o decitabina o 2 ciclos de venetoclax+HMA o venetoclax+LDAC en el último año.

   O

   - Progresión de la LMA mientras toma azacitidina, decitabina, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, independientemente del número de ciclos que haya recibido el paciente.

4. El participante no puede recibir un alotrasplante de médula ósea (BMT) en el momento de la inscripción en el estudio (el BMT puede ser una opción una vez que el paciente haya completado el estudio).

5. No elegible para quimioterapia intensiva;

   1. Edad ≥75 años O
   2. Edad ≥18 años con al menos una de las siguientes comorbilidades:

   I. Comorbilidades cardíacas o pulmonares significativas, reflejadas en al menos uno de los siguientes:

   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50%
   • Capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) ≤65 % de lo esperado
   • Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) ≤65% del esperado II. Otra comorbilidad que el Investigador juzgue incompatible con la quimioterapia intensiva, que deberá ser documentada
6. Aclaramiento de creatinina (estimado por la ecuación Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o medido por recolección de orina de 24 horas) ≥45 ml/min
7. Enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces los límites superiores de lo normal (ULN), a menos que se atribuyan a leucemia (en pacientes con LMA)
8. Bilirrubina total ≤3 XULN a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 48 horas anteriores al primer día de cualquier ciclo de tratamiento con BST-236.
11. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar dos formas de métodos anticonceptivos efectivos a partir de al menos 1 mes antes de la primera dosis de BST-236 y hasta 6 meses después del último día de administración de BST-236 (los métodos anticonceptivos aceptables en este estudio incluyen: cirugía esterilización, dispositivos intrauterinos, sistema intrauterino de liberación de hormonas, anticonceptivos inyectables de acción prolongada o pareja vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual)
12. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales sin protección a menos que estén vasectomizados y de la donación de esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
13. El sujeto debe firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/Junta de Revisión Institucional (IRB), antes del inicio de cualquier procedimiento de selección o estudio específico
14. El paciente debe poder cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterio de exclusión:

Los pacientes con cualquiera de los criterios de exclusión enumerados a continuación no son elegibles para el estudio:

1. MDS o AML que evolucionan de una neoplasia mieloproliferativa preexistente (MPN)
2. MDS/MPN que incluye leucemia mielomonocítica crónica (CMML), leucemia mieloide crónica atípica (CML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML) y MDS/MPN inclasificable
3. Leucemia promielocítica aguda
4. Tratamiento previo para AML o MDS con medicamentos que no sean HMA o LDAC o combinaciones de venetoclax con HMA o LDAC
5. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas (TPH) o trasplante de órgano sólido
6. Participación en un ensayo clínico anterior que implique el uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o al menos 5 vidas medias del fármaco probado (lo que sea más corto) del día 1 del estudio
7. Recuento de glóbulos blancos periféricos (WBC)> 30,000 / L en las 48 horas anteriores a la administración de la primera dosis de BST-236. Se permite la administración de hidroxiurea o leucaféresis para cumplir con este criterio.
8. Administración de HMA, LDAC o venetoclax dentro de los 14 días anteriores al día 1 del estudio
9. Tratamiento previo con citarabina a dosis superior a 20 mg/m2/d
10. Infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento)
11. Cualquier condición médica o quirúrgica, presencia de anomalías de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que pueda impedir la participación segura y completa en el estudio según el criterio del investigador.
12. Diagnóstico de enfermedad maligna (que no sea AML) dentro de los 12 meses anteriores (excluyendo carcinoma de células basales de la piel sin complicaciones, carcinoma "in situ" u otra neoplasia maligna local extirpada o irradiada con alta probabilidad de curación y no tratada con o quimioterapia tópica)
13. Procedimiento quirúrgico, excluyendo la colocación de un catéter venoso central u otros procedimientos menores (p. biopsia de piel) en los 14 días anteriores a la administración de la primera dosis de BST-236
14. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química similar a BST-236 y/o citarabina
15. Esperanza de vida inferior a 3 meses atribuida a cualquier afección médica conocida que no sea AML/MDS
16. Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
17. En ECG de 12 derivaciones, intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms o antecedentes de prolongación del intervalo QT o Torsades de pointes