BST-236 jako jediný prostředek u dospělých s relapsem nebo refrakterní AML nebo HR-MDS

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby byli způsobilí pro zařazení do studie:

1. Zdokumentovaná diagnóza MDS podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) (Příloha 1) a hodnocená jako MDS s vyšším rizikem, před léčbou první linie hypometylačními látkami (HMA), podle Revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) ( Celkové skóre IPSS-R ≥ 4,5) Nebo Diagnostikovaná AML podle revize WHO klasifikace myeloidních novotvarů a akutní leukémie z roku 2016: ≥20 % blastů v periferní krvi nebo kostní dřeni
2. Dospělý ≥18 let

3. Selhání/relaps po předchozí léčbě AML nebo MDS první linie, definované jako:

   1. Pro MDS:

      • Relaps po počáteční úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilní onemocnění s hematologickým zlepšením (HI), podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) 2006 po léčbě azacitidinem nebo decitabinem Or
      • Nedosažení úplné nebo částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění s hematologickým zlepšením (HI) podle kritérií International Working Group (IWG) 2006 po alespoň 4 cyklech azacitidinu nebo decitabinu, to vše během posledního 1 roku nebo iii. Progrese MDS při léčbě azacitidinem nebo decitabinem bez ohledu na počet cyklů, které pacient absolvoval

   2. Pro AML:

      • Relaps po počáteční CR/CRi/CRh po léčbě: azacitidinem, decitabinem, nízkou dávkou Ara-C (cytarabin) [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoklaxem+HMA nebo venetoklaxem+LDAC nebo
      • Nedosažení CR, CRh nebo CRi po alespoň 4 cyklech azacitidinu nebo decitabinu nebo 2 cyklech venetoklax+HMA nebo venetoklax+LDAC během posledního 1 roku.

   Nebo

   - Progrese AML při léčbě azacitidinem, decitabinem, LDAC, venetoklaxem+HMA, venetoklaxem+LDAC, bez ohledu na počet cyklů, které pacient absolvoval.

4. Účastník není schopen podstoupit alogenní transplantaci kostní dřeně (BMT) v době zařazení do studie (BMT může být jednou z možností, jakmile pacient studii dokončí).

5. Nevhodné pro intenzivní chemoterapii;

   1. Věk ≥75 let Or
   2. Věk ≥18 let s alespoň jednou z následujících komorbidit:

   I. Významné srdeční nebo plicní komorbidity, které se projevují alespoň jedním z následujících:

   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 50 %
   • Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) ≤ 65 % očekávané hodnoty
   • Objem usilovného výdechu za 1 sekundu (FEV1) ≤65 % očekávané II. Další komorbidita, kterou zkoušející posoudí jako neslučitelnou s intenzivní chemoterapií, která musí být zdokumentována
6. Clearance kreatininu (odhadovaná podle rovnice Modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) nebo měřená sběrem moči za 24 hodin) ≥45 ml/min
7. Jaterní enzymy (aspartátaminotransferáza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek horní hranice normy (ULN), pokud nejsou připisovány leukémii (u pacientů s AML)
8. Celkový bilirubin ≤ 3 XULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Ženy s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 48 hodin před prvním dnem jakéhokoli léčebného cyklu BST-236
11. Ženy s reprodukčním potenciálem musí používat dvě formy účinných metod antikoncepce počínaje nejméně 1 měsícem před první dávkou BST-236 a do 6 měsíců po posledním dni podání BST-236 (přijatelné metody antikoncepce v této studii zahrnují: chirurgii sterilizace, nitroděložní tělíska, nitroděložní systém uvolňující hormony, dlouhodobě působící injekční antikoncepce nebo vasektomie partnera (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem)
12. Muži musí souhlasit s tím, že se zdrží nechráněného pohlavního styku, pokud nejsou vasektomii, a zdrží se darování spermatu od počátečního podání studovaného léku do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
13. Subjekt musí dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas, schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB), před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupů specifických pro studii
14. Pacient musí být schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu

Kritéria vyloučení:

Pacienti s kterýmkoli z níže uvedených kritérií vyloučení nejsou způsobilí pro studii:

1. MDS nebo AML vyvíjející se z již existujícího myeloproliferativního novotvaru (MPN)
2. MDS/MPN včetně chronické myelomonocytární leukémie (CMML), atypické chronické myeloidní leukémie (CML), juvenilní myelomonocytární leukémie (JMML) a neklasifikovatelné MDS/MPN
3. Akutní promyelocytární leukémie
4. Předchozí léčba AML nebo MDS jinými léky než HMA nebo LDAC nebo kombinacemi venetoklaxu s HMA nebo LDAC
5. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo transplantace pevných orgánů
6. Účast v předchozí klinické studii zahrnující použití hodnoceného léku do 30 dnů nebo alespoň 5 poločasů testovaného léku (podle toho, co je kratší) od 1. dne studie
7. Počet periferních bílých krvinek (WBC) >30 000/l během 48 hodin před podáním první dávky BST-236. Ke splnění tohoto kritéria je povoleno podávání hydroxymočoviny nebo leukaferéza
8. Podávání HMA, LDAC nebo venetoklaxu během 14 dnů před 1. dnem studie
9. Předchozí léčba cytarabinem v dávce vyšší než 20 mg/m2/d
10. Nekontrolovaná systémová plísňová, bakteriální nebo virová infekce (definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě)
11. Jakýkoli zdravotní nebo chirurgický stav, přítomnost laboratorních abnormalit nebo psychiatrické onemocnění, které může na základě úsudku zkoušejícího bránit bezpečné a úplné účasti ve studii
12. Diagnóza maligního onemocnění (jiného než AML) během předchozích 12 měsíců (s výjimkou bazaliomu kůže bez komplikací, karcinomu „in-situ“ nebo jiného lokálního zhoubného nádoru vyříznutého nebo ozářeného s vysokou pravděpodobností vyléčení a neléčeného systémově nebo lokální chemoterapie)
13. Chirurgický výkon, s výjimkou zavedení centrálního žilního katétru nebo jiných menších výkonů (např. kožní biopsie) během 14 dnů před podáním první dávky BST-236
14. Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického složení jako BST-236 a/nebo cytarabin
15. Očekávaná délka života kratší než 3 měsíce připisovaná jakémukoli známému zdravotnímu stavu jinému než AML/MDS
16. Známá infekce virem hepatitidy B (HBV), virem hepatitidy C (HCV) nebo virem lidské imunodeficience (HIV)
17. U 12svodového EKG, korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms nebo anamnéza prodloužení QT nebo Torsades de pointes