BST-236 als Einzelwirkstoff bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer AML oder HR-MDS

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Dokumentierte Diagnose von MDS gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (Anhang 1) und bewertet als MDS mit höherem Risiko vor der Erstlinienbehandlung mit hypomethylierenden Mitteln (HMA) gemäß dem überarbeiteten internationalen prognostischen Scoring-System (IPSS-R) ( IPSS-R-Gesamtscore ≥ 4,5) oder AML-Diagnose gemäß der Überarbeitung der WHO-Klassifikation myeloischer Neoplasmen und akuter Leukämie von 2016: ≥ 20 % Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark
2. Erwachsene ≥18 Jahre

3. Versagen/Rückfall nach vorheriger AML- oder MDS-Erstlinienbehandlung, definiert als:

   1. Für MDS:

      • Rückfall nach anfänglichem vollständigen oder teilweisen Ansprechen oder stabiler Erkrankung mit hämatologischer Besserung (HI) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 nach Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin
      • Kein vollständiges oder teilweises Ansprechen oder stabile Erkrankung mit hämatologischer Besserung (HI) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 nach mindestens 4 Zyklen Azacitidin oder Decitabin, alle innerhalb des letzten 1 Jahres oder iii. MDS-Progression während einer Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin, unabhängig von der Anzahl der Zyklen, die der Patient erhalten hat

   2. Für AML:

      • Rückfall nach anfänglicher CR/CRi/CRh nach Behandlung mit: Azacitidin, Decitabin, niedrig dosiertem Ara-C (Cytarabin) [LDAC] (20 mg/m2/d), Venetoclax+HMA oder Venetoclax+LDAC
      • Nichterreichen von CR, CRh oder CRi nach mindestens 4 Zyklen Azacitidin oder Decitabin oder 2 Zyklen Venetoclax+HMA oder Venetoclax+LDAC innerhalb des letzten 1 Jahres.

   Oder

   - Fortschreiten der AML unter Azacitidin, Decitabin, LDAC, Venetoclax+HMA, Venetoclax+LDAC, unabhängig von der Anzahl der Zyklen, die der Patient erhalten hat.

4. Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung nicht in der Lage, eine allogene Knochenmarktransplantation (KMT) zu erhalten (KMT kann eine Option sein, sobald der Patient die Studie abgeschlossen hat).

5. Nicht für eine intensive Chemotherapie geeignet;

   1. Alter ≥75 Jahre oder
   2. Alter ≥ 18 Jahre mit mindestens einer der folgenden Komorbiditäten:

   I. Signifikante Herz- oder Lungenkomorbiditäten, die sich in mindestens einem der folgenden Punkte widerspiegeln:

   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤50 %
   • Lungendiffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤65 % des erwarteten Werts
   • Forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≤65 % des erwarteten II. Andere Komorbidität, die der Prüfarzt als unvereinbar mit einer intensiven Chemotherapie beurteilt, die dokumentiert werden muss
6. Kreatinin-Clearance (geschätzt anhand der MDRD-Gleichung (Modification of Diet in Renal Disease) oder gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung) ≥45 ml/min
7. Leberenzyme (Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache der oberen Normgrenzen (ULN), sofern nicht auf Leukämie zurückzuführen (bei AML-Patienten)
8. Gesamtbilirubin ≤ 3 XULN, außer bei Gilbert-Krankheit
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 48 Stunden vor dem ersten Tag eines BST-236-Behandlungszyklus einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 1 Monat vor der ersten Dosis von BST-236 und bis 6 Monate nach dem letzten Verabreichungstag von BST-236 zwei Arten wirksamer Verhütungsmethoden anwenden (zulässige Verhütungsmethoden in dieser Studie umfassen: chirurgische Sterilisation, Intrauterinpessar, intrauterines hormonfreisetzendes System, langwirksame injizierbare Kontrazeptiva oder Vasektomie des Partners (vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner)
12. Männliche Probanden müssen zustimmen, auf ungeschützten Sex zu verzichten, es sei denn, sie sind vasektomiert, und auf Samenspenden von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments
13. Der Proband muss freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, die von einem unabhängigen Ethikausschuss (IEC)/Institutional Review Board (IRB) genehmigt wurde, bevor Screening- oder studienspezifische Verfahren eingeleitet werden
14. Der Patient muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten

Ausschlusskriterien:

Patienten mit einem der unten aufgeführten Ausschlusskriterien sind für die Studie nicht geeignet:

1. MDS oder AML aus einer vorbestehenden myeloproliferativen Neoplasie (MPN)
2. MDS/MPN einschließlich chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML), atypischer chronischer myeloischer Leukämie (CML), juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) und nicht klassifizierbarer MDS/MPN
3. Akute Promyelozytenleukämie
4. Frühere Behandlung von AML oder MDS mit anderen Arzneimitteln als HMA oder LDAC oder Kombinationen von Venetoclax mit entweder HMA oder LDAC
5. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder Transplantation solider Organe
6. Teilnahme an einer früheren klinischen Studie mit Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des getesteten Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) des Studientages 1
7. Anzahl der peripheren weißen Blutkörperchen (WBC) > 30.000/L in den 48 Stunden vor der ersten Verabreichung der BST-236-Dosis. Hydroxyurea-Verabreichung oder Leukapherese ist erlaubt, um dieses Kriterium zu erfüllen
8. Verabreichung von HMA, LDAC oder Venetoclax innerhalb von 14 Tagen vor Studientag 1
9. Vorherige Behandlung mit Cytarabin in einer Dosis von mehr als 20 mg/m2/d
10. Unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung)
11. Jeder medizinische oder chirurgische Zustand, das Vorhandensein von Laboranomalien oder psychiatrischen Erkrankungen, die eine sichere und vollständige Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes ausschließen können
12. Diagnose einer bösartigen Erkrankung (außer AML) innerhalb der letzten 12 Monate (ausgenommen Basalzellkarzinom der Haut ohne Komplikationen, „in-situ“-Karzinom oder andere lokale bösartige Erkrankungen, die mit hoher Heilungswahrscheinlichkeit exzidiert oder bestrahlt und nicht systemisch behandelt wurden oder topische Chemotherapie)
13. Chirurgischer Eingriff, ausgenommen die Platzierung eines zentralen Venenkatheters oder andere kleinere Eingriffe (z. Hautbiopsie) in den 14 Tagen vor der Verabreichung der ersten BST-236-Dosis
14. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie BST-236 und/oder Cytarabin zurückzuführen sind
15. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten, die auf eine andere bekannte Krankheit als AML/MDS zurückzuführen ist
16. Bekannte Infektion mit Hepatitis B Virus (HBV) Hepatitis C Virus (HCV) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)
17. In 12-Kanal-EKG, korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms oder Vorgeschichte von QT-Verlängerung oder Torsades de pointes