BST-236 als enig middel bij volwassenen met recidiverende of refractaire AML of HR-MDS

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Gedocumenteerde diagnose van MDS, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (bijlage 1) en beoordeeld als MDS met een hoger risico, voorafgaand aan de eerstelijnsbehandeling met hypomethylerende middelen (HMA), volgens het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) ( IPSS-R totaalscore ≥ 4,5) Of gediagnosticeerde AML volgens de herziening van 2016 van de WHO-classificatie van myeloïde neoplasmata en acute leukemie: ≥20% blasten in perifeer bloed of beenmerg
2. Volwassene ≥18 jaar

3. Falen/terugvallen na eerdere eerstelijns AML- of MDS-behandeling, gedefinieerd als:

   1. Voor MDS:

      • Terugval na initiële volledige of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte met hematologische verbetering (HI), volgens criteria van de International Working Group (IWG) 2006 na behandeling met azacitidine of decitabine Of
      • Het niet bereiken van volledige of gedeeltelijke respons of stabiele ziekte met hematologische verbetering (HI) volgens de criteria van de International Working Group (IWG) 2006 na ten minste 4 kuren met azacitidine of decitabine, alle binnen de afgelopen 1 jaar Of iii. MDS-progressie tijdens behandeling met azacitidine of decitabine, ongeacht het aantal cycli dat de patiënt heeft gekregen

   2. Voor AML:

      • Terugval na initiële CR/CRi/CRh na behandeling met: azacitidine, decitabine, Low-Dose Ara-C (cytarabine) [LDAC] (20 mg/m2/d), venetoclax+HMA of venetoclax+LDAC Of
      • Het niet bereiken van CR, CRh of CRi na ten minste 4 cycli azacitidine of decitabine of 2 cycli venetoclax+HMA of venetoclax+LDAC in de afgelopen 1 jaar.

   Of

   - AML-progressie tijdens azacitidine, decitabine, LDAC, venetoclax+HMA, venetoclax+LDAC, ongeacht het aantal cycli dat de patiënt heeft gekregen.

4. De deelnemer kan geen allogene beenmergtransplantatie (BMT) krijgen op het moment van inschrijving voor het onderzoek (BMT kan een optie zijn zodra de patiënt het onderzoek heeft voltooid).

5. Komt niet in aanmerking voor intensieve chemotherapie;

   1. Leeftijd ≥75 jaar Or
   2. Leeftijd ≥18 jaar met ten minste één van de volgende comorbiditeiten:

   I. Significante hart- of longcomorbiditeiten, zoals blijkt uit ten minste een van de volgende:

   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤50%
   • Longdiffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) ≤65% van verwacht
   • Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) ≤65% van verwacht II. Andere comorbiditeit die volgens de onderzoeker onverenigbaar is met intensieve chemotherapie en die moet worden gedocumenteerd
6. Creatinineklaring (geschat door de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking of gemeten door 24 uur urineverzameling) ≥45 ml/min
7. Leverenzymen (aspartaataminotransferase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), tenzij toegeschreven aan leukemie (bij AML-patiënten)
8. Totaal bilirubine ≤3 XULN tenzij door de ziekte van Gilbert
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2
10. Vruchtbare vrouwen moeten binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dag van een BST-236-kuur een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten twee vormen van effectieve anticonceptie gebruiken vanaf ten minste 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis BST-236 en tot 6 maanden na de laatste toedieningsdag van BST-236 (aanvaardbare methoden van anticonceptie in dit onderzoek zijn onder meer: sterilisatie, intra-uteriene apparaten, intra-uterien hormoonafgevend systeem, langwerkende injecteerbare anticonceptiva of gesteriliseerde partner (op voorwaarde dat die partner de enige seksuele partner is)
12. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om af te zien van onbeschermde seks tenzij vasectomie en van spermadonatie vanaf de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
13. Proefpersoon moet vrijwillig een geïnformeerde toestemming ondertekenen en dateren, goedgekeurd door een Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), voorafgaand aan de start van enige screening of studiespecifieke procedures
14. De patiënt moet zich kunnen houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten

Uitsluitingscriteria:

Patiënten met een van de onderstaande uitsluitingscriteria komen niet in aanmerking voor het onderzoek:

1. MDS of AML die voortkomt uit een reeds bestaand myeloproliferatief neoplasma (MPN)
2. MDS/MPN inclusief chronische myelomonocytaire leukemie (CMML), atypische chronische myeloïde leukemie (CML), juveniele myelomonocytaire leukemie (JMML) en niet-classificeerbare MDS/MPN
3. Acute promyelocytische leukemie
4. Eerdere behandeling voor AML of MDS met andere geneesmiddelen dan HMA of LDAC of combinaties van venetoclax met HMA of LDAC
5. Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of solide orgaantransplantatie
6. Deelname aan een eerder klinisch onderzoek met gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden van het geteste geneesmiddel (welke van de twee het kortst is) van studiedag 1
7. Aantal perifere witte bloedcellen (WBC) >30.000/L in de 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis BST-236. Toediening van hydroxyureum of leukaferese is toegestaan ​​om aan dit criterium te voldoen
8. Toediening van HMA, LDAC of venetoclax binnen 14 dagen voorafgaand aan Studiedag 1
9. Eerdere behandeling met cytarabine met een dosis hoger dan 20 mg/m2/d
10. Ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling)
11. Elke medische of chirurgische aandoening, aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen of psychiatrische ziekte die veilige en volledige deelname aan het onderzoek kunnen verhinderen op basis van het oordeel van de onderzoeker
12. Diagnose van maligne ziekte (anders dan AML) in de afgelopen 12 maanden (exclusief basaalcelcarcinoom van de huid zonder complicaties, "in-situ"-carcinoom of andere lokale maligniteit weggesneden of bestraald met een grote waarschijnlijkheid van genezing en niet behandeld met systemische of topische chemotherapie)
13. Chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een centraal veneuze katheter of andere kleine ingrepen (bijv. huidbiopsie) in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis BST-236
14. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische samenstelling als BST-236 en/of cytarabine
15. Levensverwachting korter dan 3 maanden toegeschreven aan een andere bekende medische aandoening dan AML/MDS
16. Bekende infectie met hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
17. In 12 afleidingen ECG, gecorrigeerd QT-interval (QTc) >480 msec of voorgeschiedenis van QT-verlenging of torsades de pointes