BST-236 en tant qu'agent unique chez les adultes atteints de LMA ou de SMD-RH récidivant ou réfractaire

Critère d'intégration:

Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour être éligibles à l'inscription à l'étude :

1. Diagnostic documenté de SMD, selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) (Annexe 1) et évalué comme SMD à risque plus élevé, avant le traitement de première intention par des agents hypométhylants (HMA), selon le Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) ( Score global IPSS-R ≥ 4,5) Ou LAM diagnostiquée selon la révision 2016 de la classification OMS des néoplasmes myéloïdes et des leucémies aiguës : ≥ 20 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse
2. Adulte ≥18 ans

3. Échec/rechute suite à un traitement antérieur de première ligne contre la LMA ou le SMD, défini comme :

   1. Pour le MDS :

      • Rechute après une réponse complète ou partielle initiale ou une maladie stable avec amélioration hématologique (IH), selon les critères de l'International Working Group (IWG) 2006 suite à un traitement par azacitidine ou décitabine Ou
      • Échec de l'obtention d'une réponse complète ou partielle ou d'une maladie stable avec amélioration hématologique (IH) selon les critères de l'International Working Group (IWG) 2006 après au moins 4 cycles d'azacitidine ou de décitabine, tous au cours de la dernière année Ou iii. Progression du SMD pendant le traitement par l'azacitidine ou la décitabine, quel que soit le nombre de cycles que le patient a reçus

   2. Pour la LAM :

      • Rechute après RC/RCi/RCh initiale suite à un traitement par : azacitidine, décitabine, Ara-C à faible dose (cytarabine) [LDAC] (20 mg/m2/j), vénétoclax+HMA ou vénétoclax+LDAC Ou
      • Échec de l'obtention d'une RC, RCh ou RCi après au moins 4 cycles d'azacitidine ou de décitabine ou 2 cycles de vénétoclax + HMA ou vénétoclax + LDAC au cours de la dernière année.

   Ou alors

   - Progression de la LAM sous azacitidine, décitabine, LDAC, vénétoclax+HMA, vénétoclax+LDAC, quel que soit le nombre de cycles reçus par le patient.

4. Le participant n'est pas en mesure de recevoir une allogreffe de moelle osseuse (GMO) au moment de l'inscription à l'étude (la GMO peut être une option une fois que le patient a terminé l'étude).

5. Non éligible à une chimiothérapie intensive ;

   1. Âge ≥75 ans Ou
   2. Âge ≥ 18 ans avec au moins une des comorbidités suivantes :

   I. Comorbidités cardiaques ou pulmonaires importantes, reflétées par au moins un des éléments suivants :

   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤50 %
   • Capacité de diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) ≤ 65 % de la valeur attendue
   • Volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) ≤ 65 % du II attendu. Autre comorbidité que l'investigateur juge incompatible avec une chimiothérapie intensive, qui doit être documentée
6. Clairance de la créatinine (estimée par l'équation Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ou mesurée par la collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 45 mL/min
7. Enzymes hépatiques (aspartate aminotransférase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois les limites supérieures de la normale (LSN), sauf si elles sont attribuées à la leucémie (chez les patients atteints de LAM)
8. Bilirubine totale ≤3 XULN sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
10. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures précédant le premier jour de tout traitement par BST-236
11. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux formes de méthodes de contraception efficaces à partir d'au moins 1 mois avant la première dose de BST-236 et jusqu'à 6 mois après le dernier jour d'administration de BST-236 (les méthodes de contraception acceptables dans cette étude comprennent : stérilisation, dispositifs intra-utérins, système de libération d'hormones intra-utérines, contraceptifs injectables à longue durée d'action ou partenaire vasectomisé (à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel)
12. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de rapports sexuels non protégés à moins d'être vasectomisés et de don de sperme depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
13. Le sujet doit signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI) / comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de toute procédure de dépistage ou d'étude spécifique
14. Le patient doit être en mesure de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole

Critère d'exclusion:

Les patients présentant l'un des critères d'exclusion énumérés ci-dessous ne sont pas éligibles pour l'étude :

1. SMD ou LAM évoluant à partir d'un néoplasme myéloprolifératif (MPN) préexistant
2. MDS/MPN incluant la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML), la leucémie myéloïde chronique atypique (LMC), la leucémie myélomonocytaire juvénile (JMML) et les MDS/MPN inclassables
3. Leucémie aiguë promyélocytaire
4. Traitement antérieur de la LAM ou du SMD avec des médicaments autres que l'HMA ou le LDAC ou des combinaisons de vénétoclax avec l'HMA ou le LDAC
5. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou de greffe d'organe solide
6. Participation à un essai clinique antérieur impliquant l'utilisation d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou au moins 5 demi-vies du médicament testé (selon la plus courte) du jour d'étude 1
7. Numération des globules blancs périphériques (WBC)> 30 000 / L dans les 48 heures précédant la première administration de la dose de BST-236. L'administration d'hydroxyurée ou la leucaphérèse est autorisée pour répondre à ce critère
8. Administration de HMA, LDAC ou vénétoclax dans les 14 jours précédant le jour de l'étude 1
9. Traitement antérieur par la cytarabine à une dose supérieure à 20 mg/m2/j
10. Infection fongique, bactérienne ou virale systémique non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement)
11. Toute condition médicale ou chirurgicale, présence d'anomalies de laboratoire ou de maladie psychiatrique pouvant empêcher une participation sûre et complète à l'étude sur la base du jugement de l'investigateur
12. Diagnostic de maladie maligne (autre qu'AML) au cours des 12 derniers mois (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau sans complications, du carcinome "in situ" ou d'une autre tumeur maligne locale excisée ou irradiée avec une forte probabilité de guérison et non traitée par voie systémique ou chimiothérapie topique)
13. Intervention chirurgicale, à l'exclusion de la mise en place d'un cathéter veineux central ou d'autres interventions mineures (par ex. biopsie cutanée) dans les 14 jours précédant l'administration de la première dose de BST-236
14. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique similaire à la BST-236 et/ou à la cytarabine
15. Espérance de vie inférieure à 3 mois attribuée à toute condition médicale connue autre que la LMA/SMD
16. Infection connue par le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
17. Dans un ECG à 12 dérivations, intervalle QT corrigé (QTc) > 480 msec ou antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou de torsades de pointes