Fabrys sygdom hos højrisikopatienter med venstre ventrikelhypertrofi: prævalens og implementering af en klinisk score (FAPREV-HCM)

Mål med undersøgelsen:

At evaluere prævalensen af ​​Fabrys sygdom (FD) blandt en kohorte af højrisikopatienter med venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), der præsenteres på universitetshospitalet Würzburg i løbet af de sidste 10 år. Fabrys sygdom er en sjælden sygdom, der er kendt for at være konsekvent underdiagnosticeret på grund af dens stort set varierende symptomer. I betragtning af, at en tidlig Fabry-diagnose er afgørende for maksimalt udbytte af tilgængelige behandlinger, kan screening for Fabry-patienter bidrage til at forebygge udvikling og forværring af symptomer hos Fabry-patienter med LVH. Derudover åbner en positiv diagnose hos et familiemedlem mulighed for at diagnosticere yderligere familiemedlemmer i et tidligere stadium af sygdommen, og tillader derfor behandling af symptomer og organmanifestationer, før de bliver irreversible.

Baggrund:

Fabrys sygdom (FD) er en sjælden X-bundet sygdom forårsaget af enzym α-Galactosidase A (αGAL) mangel som følge af mutationer i genet, der koder for dette enzym. Mange patienter præsenterer med en "privat" specifik mutation, der kun findes i den særlige familie, og derfor kendes flere hundrede mutationer i øjeblikket. Denne mangfoldighed i mutationer bidrager til store variationer i resterende enzymaktivitet og forskellige kliniske præsentationer (Baptista A, 2015). På grund af denne variable fænotype er sygdommen stadig stort set underdiagnosticeret. Derfor er rapporterne om en prævalens på ~1 pr. 40.000 / 100.000 personer i den generelle befolkning sandsynligvis en undervurdering (Terryn W, 2013). Tidligere screeningsundersøgelser for FD i højrisikopopulationer (venstre ventrikulær hypertrofi) rapporterer meget højere frekvenser, hvilket fremhæver behovet for at inkludere denne sygdom blandt differentialdiagnoserne af venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) af uforklaret oprindelse (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

Venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), påvist både ved billeddannelsesteknikker (ekkokardiografi, MR) og ved elektrokardiografi (EKG) er det fremherskende hjertefund hos Fabry-patienter (Linhart A, 2006). I en tværsnitsundersøgelse af ubehandlede FD-patienter blev halvdelen af ​​mændene og en tredjedel af kvinderne klassificeret som havende LVH (defineret som LVMi på >51 g/m2,7 for mænd og >48 g/m2,7 for kvinder) (Kampmann C, 2008). I screeningsstudier hos patienter med LVH er prævalensen af ​​FD højere, herunder rapporter om en prævalens på op til 12 % (Terryn W, 2012). I betragtning af, at enzymerstatningsterapi (ERT) har vist sig at reducere venstre ventrikelmasse og vægtykkelse betydeligt, har en tidlig diagnose og behandling af disse patienter potentiale til at modificere det naturlige sygdomsforløb og reducere sygelighed og dødelighed. Derudover giver det den vigtige mulighed for at diagnosticere familiemedlemmer i et tidligere stadium af sygdommen.

Ved FD er myokardiehypertrofi kendt for at være progressiv over tid og forekommer tidligere hos mænd end hos kvinder. Hos kvindelige heterozygoter, foreslog tilfældig X-kromosominaktivering og manglende evne hos de celler, der udtrykker vildtype-allelen, til at krydskorrigere de metaboliske defekter, førte til symptomer, der ligner dem hos hemizygote mænd (Linhard A, 2006). På grund af den heterozygote status hos kvindelige patienter er diagnosen meget vanskeligere med direkte genetisk analyse, der repræsenterer guldstandarden. Kardiovaskulær involvering bidrager væsentligt til sygdomsrelateret morbiditet og dødelighed i FD. I løbet af det sidste årti har adskillige undersøgelser antydet, at FD kan forekomme regelmæssigt hos patienter med en ekkokardiografisk fænotype af hypertrofisk kardiomyopati (HCM), defineret ved tilstedeværelsen af ​​LVH i fravær af unormale belastningstilstande såsom arteriel hypertension (AHT) eller aortaklap. abnormiteter. Det blev antaget, at disse unormale belastningsforhold generelt forklarede LVH, og derfor var disse patienter hidtil udelukket i screeningsundersøgelser for FD. Da en betydelig del af Fabry-befolkningen har AHT, og de fleste af patienterne med LVH efterfulgt af kardiolog i daglig praksis har hypertension eller klapsygdom, bør en screening for FD hos patienter med LVH omfatte patienter med hypertension og klapsygdom, som det vil være. tilfældet i dette nuværende forslag. At fastslå årsagen til venstre ventrikulær hypertrofi (LVH) er en almindelig udfordring i klinisk praksis på grund af dens høje forekomst og de mange forskellige sygdomme, den kan være forbundet med. Dette er særligt relevant fra et klinisk synspunkt på grund af de terapeutiske implikationer vedrørende differentialdiagnoserne. I dette projekt sigter vi mod at vurdere prævalensen af ​​FD i Würzburg-kohorten af ​​patienter med LVH, der præsenterer sig over de sidste år. Resultaterne af dette projekt vil ikke kun bidrage til at give den korrekte diagnose og behandling til hidtil uidentificerede Fabry-patienter, men forventes også at bidrage til at fremhæve relevansen af ​​at betragte FD som en mulig årsag til LVH i almen klinisk praksis.

Primært studiemål:

At identificere FD-patienter i Würzburg-kohorten af ​​patienter med LVH af ellers uforklarlig oprindelse.