Choroba Fabry'ego u pacjentów wysokiego ryzyka z przerostem lewej komory: rozpowszechnienie i wdrożenie oceny klinicznej (FAPREV-HCM)

Cele badania:

Ocena częstości występowania choroby Fabry'ego (FD) wśród kohorty pacjentów wysokiego ryzyka z przerostem lewej komory (LVH) zgłaszających się do Szpitala Uniwersyteckiego w Würzburgu w ciągu ostatnich 10 lat. Choroba Fabry'ego jest rzadką chorobą, o której wiadomo, że jest konsekwentnie niedodiagnozowana ze względu na w dużej mierze zmienne objawy. Biorąc pod uwagę, że wczesna diagnoza Fabry'ego ma kluczowe znaczenie dla uzyskania maksymalnych korzyści z dostępnych terapii, badania przesiewowe pacjentów Fabry'ego mogą przyczynić się do zapobiegania rozwojowi i nasilaniu się objawów u pacjentów Fabry'ego z LVH. Ponadto pozytywna diagnoza u członka rodziny otwiera możliwość diagnozowania kolejnych członków rodziny we wcześniejszym stadium choroby, a tym samym umożliwia leczenie objawów i manifestacji narządowych, zanim staną się one nieodwracalne.

Tło:

Choroba Fabry'ego (FD) jest rzadką chorobą sprzężoną z chromosomem X spowodowaną niedoborem enzymu α-galaktozydazy A (αGAL) wynikającym z mutacji w genie kodującym ten enzym. Wielu pacjentów ma „prywatną” specyficzną mutację występującą tylko w tej konkretnej rodzinie, dlatego obecnie znanych jest kilkaset mutacji. Ta mnogość mutacji przyczynia się do dużych różnic w aktywności resztkowej enzymu i różnych prezentacji klinicznych (Baptista A, 2015). Ze względu na ten zmienny fenotyp choroba jest nadal w dużej mierze niedodiagnozowana. Dlatego doniesienia o rozpowszechnieniu ~1 na 40 000/100 000 osób w populacji ogólnej są prawdopodobnie niedoszacowane (Terryn W, 2013). Poprzednie badania przesiewowe w kierunku FD w populacjach wysokiego ryzyka (przerost lewej komory) wykazały znacznie wyższą częstość, podkreślając potrzebę włączenia tej choroby do diagnostyki różnicowej przerostu lewej komory (LVH) o niewyjaśnionym pochodzeniu (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

Przerost lewej komory (LVH), wykryty zarówno za pomocą technik obrazowania (echokardiografia, MRI), jak i elektrokardiografii (EKG), jest dominującym objawem kardiologicznym u pacjentów Fabry'ego (Linhart A, 2006). W przekrojowym badaniu nieleczonych pacjentów z FD, połowa mężczyzn i jedna trzecia kobiet została sklasyfikowana jako mająca LVH (zdefiniowana jako LVMi >51 g/m2,7 dla mężczyzn i >48 g/m2,7 dla kobiet) (Kampmann C, 2008). W badaniach przesiewowych u pacjentów z LVH częstość występowania FD jest wyższa, w tym doniesienia o częstości sięgającej 12% (Terryn W, 2012). Biorąc pod uwagę, że wykazano, że enzymatyczna terapia zastępcza (ERT) znacznie zmniejsza masę i grubość ściany lewej komory, wczesna diagnoza i leczenie tych pacjentów może potencjalnie zmodyfikować naturalny przebieg choroby i zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność. Ponadto daje ważną możliwość diagnozowania członków rodziny we wcześniejszym stadium choroby.

Wiadomo, że w FD przerost mięśnia sercowego postępuje w czasie i występuje wcześniej u mężczyzn niż u kobiet. U heterozygot żeńskich sugerowana losowa inaktywacja chromosomu X i niezdolność komórek wykazujących ekspresję allelu typu dzikiego do krzyżowego korygowania defektów metabolicznych prowadzi do objawów podobnych do tych u samców hemizygotycznych (Linhard A, 2006). Ze względu na heterozygotyczny status pacjentek diagnoza jest znacznie trudniejsza przy bezpośredniej analizie genetycznej stanowiącej złoty standard. Zajęcie układu sercowo-naczyniowego znacząco przyczynia się do zachorowalności i śmiertelności związanej z chorobą w FD. W ciągu ostatniej dekady kilka badań sugerowało, że FD może regularnie występować u pacjentów z fenotypem echokardiograficznym kardiomiopatii przerostowej (HCM), definiowanej przez obecność LVH przy braku nieprawidłowych warunków obciążenia, takich jak nadciśnienie tętnicze (AHT) lub zastawka aortalna nieprawidłowości. Przypuszczano, że te nieprawidłowe stany obciążenia ogólnie wyjaśniają LVH i dlatego pacjenci ci byli dotychczas wykluczani z badań przesiewowych w kierunku FD. Ponieważ znaczna część populacji Fabry'ego ma AHT, a większość pacjentów z LVH, którzy są pod stałą opieką kardiologa w codziennej praktyce, ma nadciśnienie lub wady zastawek, badanie przesiewowe w kierunku FD u pacjentów z LVH powinno obejmować pacjentów z nadciśnieniem i wadami zastawek, podobnie jak przypadku w obecnym wniosku. Ustalenie przyczyny przerostu lewej komory (LVH) jest częstym wyzwaniem w praktyce klinicznej, biorąc pod uwagę jego dużą częstość występowania i różnorodność chorób, z którymi może być związany. Jest to szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia ze względu na implikacje terapeutyczne związane z diagnostyką różnicową. Celem tego projektu jest ocena częstości występowania FD w kohorcie pacjentów z LVH w Würzburgu w ciągu ostatnich lat. Wyniki tego projektu nie tylko przyczynią się do postawienia właściwej diagnozy i leczenia dotychczas niezidentyfikowanych pacjentów Fabry'ego, ale oczekuje się również, że pomogą podkreślić znaczenie rozważenia FD jako możliwej przyczyny LVH w ogólnej praktyce klinicznej.

Główny cel studiów:

Identyfikacja pacjentów z FD w kohorcie pacjentów z Würzburga z LVH o niewyjaśnionym pochodzeniu.