De ziekte van Fabry bij hoogrisicopatiënten met linkerventrikelhypertrofie: prevalentie en implementatie van een klinische score (FAPREV-HCM)

Doelen van de studie:

Om de prevalentie van de ziekte van Fabry (FD) te evalueren onder een cohort van hoogrisicopatiënten met linkerventrikelhypertrofie (LVH) die zich de afgelopen 10 jaar in het Universitair Ziekenhuis van Würzburg hebben voorgedaan. De ziekte van Fabry is een zeldzame ziekte waarvan bekend is dat deze consequent ondergediagnosticeerd wordt vanwege de grotendeels variabele symptomen. Aangezien een vroege Fabry-diagnose cruciaal is om maximaal profijt te hebben van de beschikbare therapieën, kan screening op Fabry-patiënten bijdragen aan het voorkomen van ontwikkeling en verergering van symptomen bij Fabry-patiënten met LVH. Bovendien opent een positieve diagnose bij een familielid de mogelijkheid om andere familieleden in een eerder stadium van de ziekte te diagnosticeren, waardoor symptomen en orgaanmanifestaties kunnen worden behandeld voordat ze onomkeerbaar worden.

Achtergrond:

De ziekte van Fabry (FD) is een zeldzame X-gebonden ziekte die wordt veroorzaakt door enzym α-galactosidase A (αGAL)-deficiëntie als gevolg van mutaties in het gen dat voor dit enzym codeert. Veel patiënten presenteren zich met een "privé" specifieke mutatie die alleen in die specifieke familie voorkomt en daarom zijn er momenteel enkele honderden mutaties bekend. Deze veelheid aan mutaties draagt ​​bij aan grote variaties in resterende enzymactiviteit en verschillende klinische presentaties (Baptista A, 2015). Vanwege dit variabele fenotype wordt de ziekte nog grotendeels ondergediagnosticeerd. Daarom zijn de rapporten van een prevalentie van ~1 per 40.000/100.000 personen in de algemene bevolking waarschijnlijk een onderschatting (Terryn W, 2013). Eerdere screeningstudies voor FD in populaties met een hoog risico (linkerventrikelhypertrofie) rapporteren veel hogere frequenties, wat de noodzaak benadrukt om deze ziekte op te nemen in de differentiële diagnoses van linkerventrikelhypertrofie (LVH) van onverklaarbare oorsprong (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

Linkerventrikelhypertrofie (LVH), zowel gedetecteerd door middel van beeldvormende technieken (echocardiografie, MRI) als door elektrocardiografie (ECG), is de belangrijkste cardiale bevinding bij Fabry-patiënten (Linhart A, 2006). In een cross-sectionele studie van onbehandelde FD-patiënten werd de helft van de mannen en een derde van de vrouwen geclassificeerd als LVH (gedefinieerd als LVMi van >51 g/m2,7 voor mannen en >48 g/m2,7 voor vrouwen). (Kampmann C, 2008). In screeningstudies bij patiënten met LVH is de prevalentie van FD hoger, inclusief meldingen van een prevalentie tot 12% (Terryn W, 2012). Aangezien is aangetoond dat enzymvervangende therapie (ERT) de massa en wanddikte van de linkerventrikel significant vermindert, heeft een vroege diagnose en behandeling van deze patiënten het potentieel om het natuurlijke beloop van de ziekte te wijzigen en de morbiditeit en mortaliteit te verminderen. Daarnaast biedt het de belangrijke mogelijkheid om familieleden in een vroeger stadium van de ziekte te diagnosticeren.

Bij FD is bekend dat myocardiale hypertrofie in de loop van de tijd progressief is en eerder bij mannen dan bij vrouwen optreedt. Bij vrouwelijke heterozygoten leidden de gesuggereerde willekeurige inactivatie van het X-chromosoom en het onvermogen van de cellen die het wildtype allel tot expressie brengen om de metabole defecten te corrigeren, tot symptomen die vergelijkbaar zijn met die bij hemizygote mannen (Linhard A, 2006). Vanwege de heterozygote status bij vrouwelijke patiënten is de diagnose veel moeilijker met directe genetische analyse die de gouden standaard vertegenwoordigt. Cardiovasculaire betrokkenheid draagt ​​substantieel bij aan ziektegerelateerde morbiditeit en mortaliteit bij FD. In de afgelopen tien jaar hebben verschillende onderzoeken gesuggereerd dat FD zich regelmatig kan voordoen bij patiënten met een echocardiografisch fenotype van hypertrofische cardiomyopathie (HCM), gedefinieerd door de aanwezigheid van LVH in afwezigheid van abnormale belastingscondities zoals arteriële hypertensie (AHT) of aortaklep. afwijkingen. Aangenomen werd dat deze abnormale belastingscondities in het algemeen LVH verklaarden en daarom werden deze patiënten tot nu toe uitgesloten van screeningstudies voor FD. Aangezien een aanzienlijk deel van de Fabry-populatie AHT heeft en de meeste patiënten met LVH gevolgd door een cardioloog in de dagelijkse praktijk hypertensie of hartklepaandoening hebben, zou een screening op FD bij patiënten met LVH ook patiënten met hypertensie en klepaandoening moeten omvatten. geval in dit huidige voorstel. Het vaststellen van de oorzaak van linkerventrikelhypertrofie (LVH) is een veel voorkomende uitdaging in de klinische praktijk, gezien de hoge prevalentie en de verscheidenheid aan ziekten waarmee het kan worden geassocieerd. Dit is met name relevant vanuit klinisch oogpunt vanwege de therapeutische implicaties met betrekking tot de differentiaaldiagnoses. In dit project willen we de prevalentie van FD in het Würzburg-cohort van patiënten met LVH in de afgelopen jaren beoordelen. De resultaten van dit project zullen niet alleen bijdragen aan het geven van de juiste diagnose en behandeling aan tot nu toe niet-geïdentificeerde Fabry-patiënten, maar zullen naar verwachting ook helpen de relevantie te benadrukken van het beschouwen van FD als een mogelijke oorzaak van LVH in de algemene klinische praktijk.

Hoofddoel van de studie:

Om FD-patiënten te identificeren in het Würzburg-cohort van patiënten met LVH van anderszins onverklaarbare oorsprong.