Malattia di Fabry in pazienti ad alto rischio con ipertrofia ventricolare sinistra: prevalenza e implementazione di un punteggio clinico (FAPREV-HCM)

Obiettivi dello studio:

Valutare la prevalenza della malattia di Fabry (FD) in una coorte di pazienti ad alto rischio con ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) che si sono presentati all'ospedale universitario di Würzburg negli ultimi 10 anni. La malattia di Fabry è una malattia rara nota per essere costantemente sottodiagnosticata a causa dei suoi sintomi ampiamente variabili. Considerando che una diagnosi precoce di Fabry è fondamentale per ottenere il massimo beneficio dalle terapie disponibili, lo screening per i pazienti di Fabry può contribuire a prevenire lo sviluppo e il peggioramento dei sintomi nei pazienti di Fabry con LVH. Inoltre, una diagnosi positiva in un familiare apre la possibilità di diagnosticare altri membri della famiglia in una fase precedente della malattia, consentendo quindi il trattamento dei sintomi e delle manifestazioni d'organo prima che diventino irreversibili.

Sfondo:

La malattia di Fabry (FD) è una rara malattia legata all'X causata dal deficit dell'enzima α-galattosidasi A (αGAL) derivante da mutazioni nel gene che codifica per questo enzima. Molti pazienti presentano una mutazione specifica "privata" trovata solo in quella particolare famiglia e, quindi, sono attualmente note diverse centinaia di mutazioni. Questa molteplicità di mutazioni contribuisce a grandi variazioni nell'attività enzimatica residua e a diverse presentazioni cliniche (Baptista A, 2015). A causa di questo fenotipo variabile, la malattia è ancora ampiamente sottodiagnosticata. Pertanto, le segnalazioni di una prevalenza di ~1 per 40.000/100.000 persone nella popolazione generale sono probabilmente una sottostima (Terryn W, 2013). Precedenti studi di screening per FD in popolazioni ad alto rischio (ipertrofia ventricolare sinistra) riportano frequenze molto più elevate, evidenziando la necessità di includere questa malattia tra le diagnosi differenziali di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) di origine inspiegabile (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

L'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH), rilevata sia mediante tecniche di imaging (ecocardiografia, MRI) che mediante elettrocardiografia (ECG), è il reperto cardiaco predominante nei pazienti di Fabry (Linhart A, 2006). In uno studio trasversale su pazienti con FD non trattati, metà degli uomini e un terzo delle donne sono stati classificati come affetti da LVH (definito come LVMi >51 g/m2,7 per i maschi e >48 g/m2,7 per le femmine) (Kampmann C, 2008). Negli studi di screening nei pazienti con LVH, la prevalenza di FD è più alta, comprese le segnalazioni di una prevalenza fino al 12% (Terryn W, 2012). Considerando che la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) ha dimostrato di ridurre significativamente la massa ventricolare sinistra e lo spessore della parete, una diagnosi e un trattamento precoci di questi pazienti ha il potenziale per modificare il decorso naturale della malattia e ridurre la morbilità e la mortalità. Inoltre, offre l'importante possibilità di diagnosticare i membri della famiglia in una fase precedente della malattia.

Nella FD, l'ipertrofia miocardica è nota per essere progressiva nel tempo e si verifica prima negli uomini che nelle donne. Nelle femmine eterozigoti, l'inattivazione casuale del cromosoma X suggerita e l'incapacità delle cellule che esprimono l'allele wild type di correggere in modo incrociato i difetti metabolici portano a sintomi simili a quelli dei maschi emizigoti (Linhard A, 2006). A causa dello stato eterozigote nelle pazienti di sesso femminile, la diagnosi è molto più difficile con l'analisi genetica diretta che rappresenta il gold standard. Il coinvolgimento cardiovascolare contribuisce in modo sostanziale alla morbilità e alla mortalità correlate alla malattia nella FD. Negli ultimi dieci anni, diversi studi hanno suggerito che la FD può presentarsi regolarmente in pazienti con un fenotipo ecocardiografico di cardiomiopatia ipertrofica (HCM), definita dalla presenza di LVH in assenza di condizioni di carico anormali come ipertensione arteriosa (AHT) o valvola aortica anomalie. Si supponeva che queste condizioni di carico anormali generalmente spiegassero LVH e quindi questi pazienti sono stati finora esclusi dagli studi di screening per FD. Poiché una parte considerevole della popolazione di Fabry è affetta da AHT e la maggior parte dei pazienti con LVH seguiti dal cardiologo nella pratica quotidiana ha ipertensione o malattia valvolare, uno screening per FD nei pazienti con LVH dovrebbe includere pazienti con ipertensione e malattia valvolare, così come lo sarà il caso in questa proposta attuale. Stabilire la causa dell'ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) è una sfida comune nella pratica clinica, data la sua elevata prevalenza e la varietà di malattie a cui può essere associata. Ciò è particolarmente rilevante dal punto di vista clinico per le implicazioni terapeutiche relative alle diagnosi differenziali. In questo progetto miriamo a valutare la prevalenza di FD nella coorte di Würzburg di pazienti con LVH che si sono presentati negli ultimi anni. I risultati di questo progetto non solo contribuiranno a fornire la diagnosi e il trattamento corretti a pazienti Fabry finora non identificati, ma si prevede anche che contribuiranno a evidenziare l'importanza di considerare la FD come una possibile causa di LVH nella pratica clinica generale.

Obiettivo primario dello studio:

Identificare i pazienti con FD nella coorte di Würzburg di pazienti con LVH di origine altrimenti inspiegabile.