Fabryn tauti korkean riskin potilailla, joilla on vasemman kammion hypertrofia: yleisyys ja kliinisen tuloksen toteutus (FAPREV-HCM)

Tutkimuksen tavoitteet:

Arvioida Fabryn taudin (FD) esiintyvyys korkean riskin potilaiden joukossa, joilla on vasemman kammion hypertrofia (LVH) Würzburgin yliopistollisessa sairaalassa viimeisen 10 vuoden aikana. Fabryn tauti on harvinainen sairaus, jonka tiedetään olevan jatkuvasti alidiagnosoitu laajalti vaihtelevien oireidensa vuoksi. Kun otetaan huomioon, että varhainen Fabryn diagnoosi on ratkaisevan tärkeä, jotta käytettävissä olevista hoidoista saadaan mahdollisimman paljon hyötyä, Fabry-potilaiden seulonta voi osaltaan estää oireiden kehittymistä ja pahenemista LVH-potilailla. Lisäksi perheenjäsenen positiivinen diagnoosi avaa mahdollisuuden diagnosoida muita perheenjäseniä taudin varhaisemmassa vaiheessa, mikä mahdollistaa oireiden ja elinoireiden hoidon ennen kuin ne muuttuvat peruuttamattomiksi.

Tausta:

Fabryn tauti (FD) on harvinainen X-kytketty sairaus, jonka aiheuttaa α-galaktosidaasi A (αGAL) -entsyymin puutos, joka johtuu tätä entsyymiä koodaavan geenin mutaatioista. Monilla potilailla on "yksityinen" spesifinen mutaatio, joka löytyy vain kyseisestä perheestä, ja näin ollen tällä hetkellä tunnetaan useita satoja mutaatioita. Tämä mutaatioiden moninaisuus myötävaikuttaa suuriin vaihteluihin jäännösentsyymiaktiivisuudessa ja erilaisissa kliinisissä esityksissä (Baptista A, 2015). Tämän vaihtelevan fenotyypin vuoksi tauti on edelleen suurelta osin alidiagnosoitu. Siksi raportit esiintyvyydestä noin 1/40 000 / 100 000 henkilöä väestössä ovat luultavasti aliarvioituja (Terryn W, 2013). Aiemmat FD-seulontatutkimukset suuren riskin väestöryhmissä (vasemman kammion hypertrofia) raportoivat paljon korkeampia esiintymistiheyksiä, mikä korostaa tarvetta sisällyttää tämä sairaus selittämättömän alkuperän vasemman kammion hypertrofian (LVH) erodiagnooseihin (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015). ).

Vasemman kammion hypertrofia (LVH), joka havaitaan sekä kuvantamistekniikoilla (kaikukardiografia, MRI) että elektrokardiografialla (EKG), on vallitseva sydänlöydös Fabry-potilailla (Linhart A, 2006). Hoitamattomilla FD-potilailla tehdyssä poikkileikkaustutkimuksessa puolet miehistä ja kolmasosa naisista luokiteltiin LVH:ksi (määritelty LVMi:ksi >51 g/m2,7 miehillä ja >48 g/m2,7 naisilla). (Kampmann C, 2008). LVH-potilaiden seulontatutkimuksissa FD:n esiintyvyys on suurempi, mukaan lukien jopa 12 %:n esiintyvyys (Terryn W, 2012). Ottaen huomioon, että entsyymikorvaushoidon (ERT) on osoitettu vähentävän merkittävästi vasemman kammion massaa ja seinämän paksuutta, näiden potilaiden varhainen diagnoosi ja hoito voivat muuttaa taudin luonnollista kulkua ja vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Lisäksi se tarjoaa tärkeän mahdollisuuden diagnosoida perheenjäseniä taudin varhaisemmassa vaiheessa.

FD:ssä sydänlihaksen hypertrofian tiedetään etenevän ajan myötä ja sitä esiintyy aikaisemmin miehillä kuin naisilla. Naisten heterotsygooteissa ehdotettu satunnainen X-kromosomin inaktivaatio ja villityypin alleelia ilmentävien solujen kyvyttömyys korjata aineenvaihduntahäiriöitä ristiin johtavat oireisiin, jotka ovat samanlaisia ​​kuin hemitsygoottisilla miehillä (Linhard A, 2006). Naispotilaiden heterotsygoottisen statuksen vuoksi diagnoosi on paljon vaikeampaa, kun suora geneettinen analyysi edustaa kultaista standardia. Sydän- ja verisuonitauti lisää merkittävästi sairauteen liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta FD:ssä. Viime vuosikymmenen aikana useat tutkimukset ovat ehdottaneet, että FD:tä voi esiintyä säännöllisesti potilailla, joilla on kaikukardiografinen hypertrofisen kardiomyopatian (HCM) fenotyyppi, joka määritellään LVH:n esiintymisenä ilman epänormaaleja kuormitusolosuhteita, kuten valtimoverenpaine (AHT) tai aorttaläppä. poikkeavuuksia. Oletettiin, että nämä epänormaalit kuormitusolosuhteet selittivät yleisesti LVH:n, ja siksi nämä potilaat jätettiin tähän mennessä pois FD:n seulontatutkimuksista. Koska suurella osalla Fabryn väestöstä on AHT ja suurimmalla osalla LVH-potilaista, joita seuraa jokapäiväisessä käytännössä kardiologi, on kohonnut verenpaine tai läppäsairaus, LVH-potilaiden FD-seulontaan tulisi ottaa mukaan potilaat, joilla on verenpainetauti ja läppäsairaus, kuten myös tässä ehdotuksessa. Vasemman kammion hypertrofian (LVH) syyn selvittäminen on yleinen haaste kliinisessä käytännössä, kun otetaan huomioon sen korkea esiintyvyys ja siihen mahdollisesti liittyvien sairauksien määrä. Tämä on erityisen olennaista kliinisestä näkökulmasta, koska sillä on terapeuttisia vaikutuksia erotusdiagnooseihin. Tässä projektissa pyrimme arvioimaan FD:n esiintyvyyttä Würzburgin kohortissa LVH-potilailla viime vuosina. Tämän projektin tulokset eivät ainoastaan ​​edistä oikean diagnoosin ja hoidon antamista toistaiseksi tunnistamattomille Fabry-potilaille, vaan niiden odotetaan myös auttavan korostamaan FD:n katsomisen merkitystä LVH:n mahdollisena syynä yleisessä kliinisessä käytännössä.

Opintojen päätavoite:

Tunnistaa FD-potilaat Würzburgin kohortissa potilaista, joilla on muuten selittämätöntä alkuperää oleva LVH.