Fabryho nemoc u vysoce rizikových pacientů s hypertrofií levé komory: prevalence a implementace klinického skóre (FAPREV-HCM)

Cíle studie:

Zhodnotit prevalenci Fabryho choroby (FD) u kohorty vysoce rizikových pacientů s hypertrofií levé komory (LVH) přítomných ve Fakultní nemocnici ve Würzburgu za posledních 10 let. Fabryho choroba je vzácné onemocnění, o kterém je známo, že je trvale poddiagnostikováno kvůli svým značně variabilním symptomům. Vzhledem k tomu, že včasná Fabryho diagnóza je zásadní pro maximální přínos z dostupných terapií, screening pacientů s Fabryho chorobou může přispět k prevenci rozvoje a zhoršení symptomů u pacientů s Fabryho chorobou s LVH. Pozitivní diagnóza u člena rodiny navíc otevírá možnost diagnostikovat další členy rodiny v časnějším stadiu onemocnění, a umožňuje tak léčbu symptomů a orgánových projevů dříve, než se stanou nevratnými.

Pozadí:

Fabryho choroba (FD) je vzácné X-vázané onemocnění způsobené nedostatkem enzymu α-galaktosidázy A (αGAL) v důsledku mutací v genu kódujícím tento enzym. Mnoho pacientů má „soukromou“ specifickou mutaci nacházející se pouze v této konkrétní rodině, a proto je v současné době známo několik stovek mutací. Tato multiplicita mutací přispívá k velkým variacím reziduální enzymové aktivity a různým klinickým projevům (Baptista A, 2015). Díky tomuto variabilnímu fenotypu je onemocnění stále do značné míry poddiagnostikováno. Proto jsou zprávy o prevalenci ~1 na 40 000 / 100 000 osob v obecné populaci pravděpodobně podhodnocené (Terryn W, 2013). Předchozí screeningové studie FD u vysoce rizikových populací (hypertrofie levé komory) uvádějí mnohem vyšší frekvence a zdůrazňují potřebu zařadit toto onemocnění mezi diferenciální diagnózy hypertrofie levé komory (LVH) nevysvětlitelného původu (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

Hypertrofie levé komory (LVH), detekovaná jak zobrazovacími technikami (echokardiografie, MRI), tak elektrokardiografií (EKG), je převládajícím srdečním nálezem u pacientů s Fabryho chorobou (Linhart A, 2006). V průřezové studii neléčených pacientů s FD byla polovina mužů a jedna třetina žen klasifikována jako LVH (definovaná jako LVMi >51 g/m2,7 pro muže a >48 g/m2,7 pro ženy) (Kampmann C, 2008). Ve screeningových studiích u pacientů s LVH je prevalence FD vyšší, včetně zpráv o prevalenci až 12 % (Terryn W, 2012). Vzhledem k tomu, že bylo prokázáno, že enzymová substituční terapie (ERT) významně snižuje hmotu levé komory a tloušťku stěny, včasná diagnostika a léčba těchto pacientů má potenciál změnit přirozený průběh onemocnění a snížit morbiditu a mortalitu. Navíc nabízí důležitou možnost diagnostikovat členy rodiny v časnějším stadiu onemocnění.

U FD je známo, že hypertrofie myokardu je v průběhu času progresivní a vyskytuje se dříve u mužů než u žen. U samic heterozygotů vede navrhovaná náhodná inaktivace chromozomu X a neschopnost buněk exprimujících alelu divokého typu zkříženě korigovat metabolické defekty k symptomům, které jsou podobné těm u hemizygotních samců (Linhard A, 2006). Vzhledem k heterozygotnímu stavu u pacientek je diagnóza mnohem obtížnější s přímou genetickou analýzou, která představuje zlatý standard. Kardiovaskulární postižení významně přispívá k morbiditě a mortalitě související s onemocněním u FD. Během posledního desetiletí několik studií naznačilo, že FD se může pravidelně vyskytovat u pacientů s echokardiografickým fenotypem hypertrofické kardiomyopatie (HCM), definovaným přítomností LVH při absenci abnormálních zátěžových stavů, jako je arteriální hypertenze (AHT) nebo aortální chlopeň. abnormality. Předpokládalo se, že tyto abnormální zátěžové stavy obecně vysvětlují LVH, a proto byli tito pacienti ze screeningových studií pro FD zatím vyloučeni. Protože značná část Fabryho populace má AHT a většina pacientů s LVH sledovaných kardiologem v každodenní praxi má hypertenzi nebo chlopenní onemocnění, screening FD u pacientů s LVH by měl zahrnovat pacienty s hypertenzí a chlopenním onemocněním, stejně jako případ v tomto aktuálním návrhu. Stanovení příčiny hypertrofie levé komory (LVH) je běžnou výzvou v klinické praxi vzhledem k její vysoké prevalenci a rozmanitosti onemocnění, se kterými může být spojena. To je zvláště důležité z klinického hlediska kvůli terapeutickým důsledkům týkajícím se diferenciálních diagnóz. V tomto projektu se zaměřujeme na posouzení prevalence FD ve würzburské kohortě pacientů s LVH v posledních letech. Výsledky tohoto projektu nejen přispějí ke správné diagnóze a léčbě dosud neidentifikovaných pacientů s Fabryho chorobou, ale také se očekává, že pomohou zdůraznit význam zvažování FD jako možné příčiny LVH ve všeobecné klinické praxi.

Primární studijní cíl:

Identifikovat pacienty s FD ve Würzburské kohortě pacientů s LVH jinak nevysvětleného původu.