Doença de Fabry em Pacientes de Alto Risco com Hipertrofia Ventricular Esquerda: Prevalência e Implementação de um Escore Clínico (FAPREV-HCM)

Objetivos do estudo:

Avaliar a prevalência da doença de Fabry (DF) entre uma coorte de pacientes de alto risco com hipertrofia ventricular esquerda (HVE) atendidos no University Hospital Würzburg nos últimos 10 anos. A doença de Fabry é uma doença rara que é consistentemente subdiagnosticada devido a seus sintomas amplamente variáveis. Considerando que um diagnóstico precoce de Fabry é crucial para o benefício máximo das terapias disponíveis, a triagem de pacientes com Fabry pode contribuir para prevenir o desenvolvimento e o agravamento dos sintomas em pacientes com HVE de Fabry. Além disso, um diagnóstico positivo em um membro da família abre a possibilidade de diagnosticar outros membros da família em um estágio inicial da doença, permitindo o tratamento de sintomas e manifestações orgânicas antes que se tornem irreversíveis.

Fundo:

A doença de Fabry (DF) é uma doença rara ligada ao X causada pela deficiência da enzima α-Galactosidase A (αGAL) resultante de mutações no gene que codifica essa enzima. Muitos pacientes apresentam uma mutação específica "privada" encontrada apenas naquela família em particular e, portanto, várias centenas de mutações são atualmente conhecidas. Esta multiplicidade de mutações contribui para grandes variações na atividade enzimática residual e diferentes apresentações clínicas (Baptista A, 2015). Devido a esse fenótipo variável, a doença ainda é amplamente subdiagnosticada. Portanto, os relatos de uma prevalência de ~1 por 40.000/100.000 pessoas na população em geral são provavelmente uma subestimação (Terryn W, 2013). Estudos anteriores de triagem para DF em populações de alto risco (hipertrofia ventricular esquerda) relatam frequências muito mais altas, destacando a necessidade de incluir esta doença entre os diagnósticos diferenciais de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) de origem inexplicável (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

A hipertrofia ventricular esquerda (HVE), detectada tanto por técnicas de imagem (ecocardiografia, ressonância magnética) quanto por eletrocardiografia (ECG), é o achado cardíaco predominante em pacientes com Fabry (Linhart A, 2006). Em um estudo transversal de pacientes com DF não tratados, metade dos homens e um terço das mulheres foram classificados como portadores de HVE (definido como LVMi de >51 g/m2,7 para homens e >48 g/m2,7 para mulheres) (Kampmann C, 2008). Em estudos de triagem em pacientes com HVE, a prevalência de DF é maior, incluindo relatos de prevalência de até 12% (Terryn W, 2012). Considerando que a terapia de reposição enzimática (TRE) demonstrou reduzir significativamente a massa ventricular esquerda e a espessura da parede, o diagnóstico e o tratamento precoce desses pacientes têm o potencial de modificar o curso natural da doença e reduzir a morbimortalidade. Além disso, oferece a importante possibilidade de diagnosticar familiares em estágio inicial da doença.

Na DF, sabe-se que a hipertrofia miocárdica é progressiva ao longo do tempo e ocorre mais precocemente nos homens do que nas mulheres. Em heterozigotos femininos, a inativação aleatória sugerida do cromossomo X e a incapacidade das células que expressam o alelo do tipo selvagem de corrigir os defeitos metabólicos levam a sintomas semelhantes aos dos homens hemizigóticos (Linhard A, 2006). Devido ao status heterozigoto em pacientes do sexo feminino, o diagnóstico é muito mais difícil com a análise genética direta representando o padrão-ouro. O envolvimento cardiovascular contribui substancialmente para a morbidade e mortalidade relacionadas à doença na DF. Na última década, vários estudos sugeriram que a DF pode se apresentar regularmente em pacientes com um fenótipo ecocardiográfico de cardiomiopatia hipertrófica (CMH), definido pela presença de HVE na ausência de condições anormais de carga, como hipertensão arterial (HAT) ou válvula aórtica anormalidades. Supunha-se que essas condições anormais de carga geralmente explicassem a HVE e, portanto, esses pacientes foram excluídos nos estudos de triagem para DF até o momento. Como uma parte considerável da população de Fabry tem HVE e a maioria dos pacientes com HVE acompanhados por cardiologista na prática diária têm hipertensão ou doença valvular, uma triagem para DF em pacientes com HVE deve incluir pacientes com hipertensão e doença valvular, como será o caso nesta proposta atual. Estabelecer a causa da hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é um desafio comum na prática clínica, dada a sua alta prevalência e a variedade de doenças a que pode estar associada. Isso é particularmente relevante do ponto de vista clínico devido às implicações terapêuticas quanto aos diagnósticos diferenciais. Neste projeto, pretendemos avaliar a prevalência de DF na coorte de pacientes com HVE de Würzburg nos últimos anos. Os resultados deste projeto não só contribuirão para o diagnóstico e tratamento adequados de pacientes Fabry até então não identificados, mas também ajudarão a destacar a relevância de considerar a DF como uma possível causa de HVE na prática clínica geral.

Objetivo principal do estudo:

Identificar pacientes com DF na Coorte de Würzburg de pacientes com HVE de origem inexplicável.