Fabrys sykdom hos høyrisikopasienter med venstre ventrikkelhypertrofi: prevalens og implementering av en klinisk poengsum (FAPREV-HCM)

Mål med studien:

For å evaluere prevalensen av Fabrys sykdom (FD) blant en kohort av høyrisikopasienter med venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) presentert ved universitetssykehuset Würzburg i løpet av de siste 10 årene. Fabrys sykdom er en sjelden sykdom som er kjent for å være konsekvent underdiagnostisert på grunn av dens stort sett varierende symptomer. Tatt i betraktning at en tidlig Fabry-diagnose er avgjørende for maksimalt utbytte av tilgjengelige terapier, kan screening for Fabry-pasienter bidra til å forhindre utvikling og forverring av symptomer hos Fabry-pasienter med LVH. I tillegg åpner en positiv diagnose hos et familiemedlem muligheten for å diagnostisere ytterligere familiemedlemmer i et tidligere stadium av sykdommen, og tillater derfor behandling av symptomer og organmanifestasjoner før de blir irreversible.

Bakgrunn:

Fabrys sykdom (FD) er en sjelden X-koblet sykdom forårsaket av enzym α-Galactosidase A (αGAL) mangel som følge av mutasjoner i genet som koder for dette enzymet. Mange pasienter har en "privat" spesifikk mutasjon som bare finnes i den spesielle familien, og derfor er flere hundre mutasjoner kjent for øyeblikket. Denne mangfoldigheten i mutasjoner bidrar til store variasjoner i gjenværende enzymaktivitet og ulike kliniske presentasjoner (Baptista A, 2015). På grunn av denne variable fenotypen er sykdommen fortsatt i stor grad underdiagnostisert. Derfor er rapportene om en prevalens på ~1 per 40 000 / 100 000 personer i den generelle befolkningen trolig en underestimering (Terryn W, 2013). Tidligere screeningstudier for FD i høyrisikopopulasjoner (venstre ventrikkelhypertrofi) rapporterer mye høyere frekvenser, og fremhever behovet for å inkludere denne sykdommen blant differensialdiagnosene for venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) av uforklarlig opprinnelse (Terryn W, 2012; Baptista A, 2015 ).

Venstre ventrikkelhypertrofi (LVH), detektert både ved bildebehandlingsteknikker (ekkokardiografi, MR) og ved elektrokardiografi (EKG) er det dominerende hjertefunnet hos Fabry-pasienter (Linhart A, 2006). I en tverrsnittsstudie av ubehandlede FD-pasienter ble halvparten av mennene og en tredjedel av kvinnene klassifisert som å ha LVH (definert som LVMi på >51 g/m2,7 for menn og >48 g/m2,7 for kvinner) (Kampmann C, 2008). I screeningstudier hos pasienter med LVH er prevalensen av FD høyere, inkludert rapporter om en prevalens på opptil 12 % (Terryn W, 2012). Tatt i betraktning at enzymerstatningsterapi (ERT) har vist seg å redusere venstre ventrikkels masse og veggtykkelse betydelig, har en tidlig diagnose og behandling av disse pasientene potensial til å endre det naturlige sykdomsforløpet og redusere sykelighet og dødelighet. I tillegg gir det den viktige muligheten til å diagnostisere familiemedlemmer i et tidligere stadium av sykdommen.

Ved FD er myokardhypertrofi kjent for å være progressiv over tid og forekommer tidligere hos menn enn hos kvinner. Hos kvinnelige heterozygoter, antydet tilfeldig X-kromosominaktivering og manglende evne til cellene som uttrykker villtypeallelen til å krysse korrigere metabolske defekter, fører til symptomer som ligner de hos hemizygote menn (Linhard A, 2006). På grunn av den heterozygote statusen hos kvinnelige pasienter, er diagnosen mye vanskeligere med direkte genetisk analyse som representerer gullstandarden. Kardiovaskulær involvering bidrar vesentlig til sykdomsrelatert sykelighet og dødelighet ved FD. I løpet av det siste tiåret har flere studier antydet at FD kan vises regelmessig hos pasienter med en ekkokardiografisk fenotype av hypertrofisk kardiomyopati (HCM), definert av tilstedeværelsen av LVH i fravær av unormale belastningsforhold som arteriell hypertensjon (AHT) eller aortaklaff abnormiteter. Det ble antatt at disse unormale belastningsforholdene generelt forklarte LVH, og derfor ble disse pasientene ekskludert i screeningstudier for FD så langt. Siden en betydelig del av Fabry-befolkningen har AHT og de fleste av pasientene med LVH etterfulgt av kardiolog i daglig praksis har hypertensjon eller klaffesykdom, bør en screening for FD hos pasienter med LVH inkludere pasienter med hypertensjon og klaffesykdom. sak i dette gjeldende forslaget. Å fastslå årsaken til venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) er en vanlig utfordring i klinisk praksis, gitt dens høye prevalens og mangfoldet av sykdommer det kan være assosiert med. Dette er spesielt relevant fra et klinisk ståsted på grunn av de terapeutiske implikasjonene angående differensialdiagnosene. I dette prosjektet tar vi sikte på å vurdere prevalensen av FD i Würzburg-kohorten av pasienter med LVH som har presentert de siste årene. Resultatene av dette prosjektet vil ikke bare bidra til å gi riktig diagnose og behandling til så langt uidentifiserte Fabry-pasienter, men forventes også å bidra til å synliggjøre relevansen av å vurdere FD som en mulig årsak til LVH i allmenn klinisk praksis.

Hovedstudiemål:

Å identifisere FD-pasienter i Würzburg-kohorten av pasienter med LVH av ellers uforklarlig opprinnelse.