Maksimering af respons på anti-PD1-immunterapi med PSMA-målrettet alfaterapi i mCRPC

Inklusionskriterier:

• Mandlige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af prostata-adenokarcinom.
• En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• Dokumenteret progressiv metastatisk CRPC baseret på Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier, som omfatter mindst et af følgende kriterier: PSA progression, Objektiv radiografisk progression i blødt væv, Nye knoglelæsioner
• ECOG-ydelsesstatus på 0-1
• Har serum testosteron < 50 ng/dL. Forsøgspersoner skal fortsætte primær androgen-deprivation med en LHRH/GnRH-analog (agonist/antagonist), hvis de ikke har gennemgået orkiektomi.
• Er tidligere blevet behandlet med mindst én af følgende i enhver sygdomstilstand: Androgenreceptorsignalhæmmer (såsom enzalutamid), CYP 17-hæmmer (såsom abirateronacetat). Disse lægemidler kan være blevet initieret i den metastatiske hormonfølsomme eller ikke-metastatiske (M0) CRPC-indstilling, forudsat at de opfylder kriterierne for progressiv mCRPC ved studiestart.
• Alder > 18 år
• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret: Absolut neutrofiltal >2.000 celler/mm3, hæmoglobin ≥9 g/dL, blodpladetal >150.000 x 109/mcL, serumkreatinin <1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 af Cockcroft-Gault, Serum total bilirubin <1,5 x ULN (medmindre det skyldes Gilberts syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være normalt), Serum AST og ALT <3 x ULN i fravær af levermetastaser; < 5x ULN, hvis det skyldes levermetastaser (i begge tilfælde skal bilirubin opfylde adgangskriterier), serum internaliseret normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) OG aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være <1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående modtagelse af kemoterapi for kastrationsresistent prostatacancer. Forudgående modtagelse af docetaxel-kemoterapi i hormonfølsomme omgivelser eller for lokaliseret sygdom er acceptabel.
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
• Tidligere knoglesøgende beta-emitterende radioisotoper (f.eks. Sm-153, Sr-89) eller PSMA-målrettet undersøgelsesterapi; tidligere radium-223 er tilladt, forudsat den sidste dosis administreret >12 uger før C1D1 i denne undersøgelse
• Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.
• Kendt historie med myelodysplastisk syndrom
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller <5 halveringstider før indskrivning.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
• Diagnose af dyb venetrombose og/eller lungeemboli inden for 1 måned efter C1D1
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har modtaget strålebehandling inden for 4 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
• Patienter i stabil dosis af bisphosphonater eller denosumab, som er startet mindst 4 uger før behandlingsstart, kan fortsætte med denne medicin, dog må patienter ikke påbegynde bisphosphonat/denosumab-behandling i løbet af undersøgelsens DLT-vurderingsperiode. Disse lægemidler kan tilføjes efter uge 12.
• Medmindre der er azoospermi tilstede (uanset om det skyldes operation eller underliggende medicinsk tilstand), at have partnere i den fødedygtige alder og ikke villige til at bruge en præventionsmetode, der anses for acceptabel af hovedundersøgeren og formanden under undersøgelsen og i 4 måneder efter sidste undersøgelseslægemiddeladministration .
• Forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk behandling på tidspunktet for behandlingsstart
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ