Maximaliseren van reacties op anti-PD1-immunotherapie met PSMA-gerichte alfatherapie in mCRPC

Inclusiecriteria:

• Mannelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van prostaatadenocarcinoom.
• Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling en gedurende deze periode geen sperma doneren.
• Gedocumenteerd progressief gemetastaseerd CRPC op basis van de criteria van Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3), die ten minste een van de volgende criteria omvat: PSA-progressie, objectieve radiografische progressie in zacht weefsel, nieuwe botlaesies
• ECOG-prestatiestatus van 0-1
• Hebben serum testosteron < 50 ng/dL. Proefpersonen moeten primaire androgeendeprivatie voortzetten met een LHRH/GnRH-analoog (agonist/antagonist) als ze geen orchidectomie hebben ondergaan.
• eerder bent behandeld met ten minste één van de volgende aandoeningen: androgeenreceptorsignaleringsremmer (zoals enzalutamide), CYP 17-remmer (zoals abirateronacetaat). Deze geneesmiddelen kunnen zijn gestart in de setting van gemetastaseerd hormoongevoelig of niet-gemetastaseerd (M0) CRPC, op voorwaarde dat ze voldoen aan de criteria voor progressieve mCRPC bij aanvang van het onderzoek.
• Leeftijd > 18 jaar
• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals gedefinieerd: absoluut aantal neutrofielen >2.000 cellen/mm3, hemoglobine ≥9 g/dl, aantal bloedplaatjes >150.000 x 109/mcL, serumcreatinine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of berekend creatinineklaring ≥ 50 ml/min/1,73 m2 volgens Cockcroft-Gault, serum totaal bilirubine <1,5 x ULN (tenzij vanwege het syndroom van Gilbert, in welk geval direct bilirubine normaal moet zijn), serum ASAT en ALAT <3 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen; < 5x ULN indien als gevolg van levermetastasen (in beide gevallen moet bilirubine voldoen aan de ingangscriteria), Serum Internalized Normalized Ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) EN geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN moeten zijn, tenzij deelnemer krijgt behandeling met anticoagulantia zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande ontvangst van chemotherapie voor castratieresistente prostaatkanker. Voorafgaande ontvangst van docetaxel-chemotherapie in de hormoongevoelige setting of voor gelokaliseerde ziekte is acceptabel.
• Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Eerdere botzoekende bèta-emitterende radio-isotopen (bijv. Sm-153, Sr-89) of PSMA-gerichte therapie in onderzoek; eerdere radium-223 is toegestaan ​​op voorwaarde dat de laatste dosis >12 weken voorafgaand aan C1D1 in dit onderzoek is toegediend
• Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.
• Bekende geschiedenis van myelodysplastisch syndroom
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een onderzoeksapparaat gebruikt.
• Eerder systemische antikankertherapie heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken of <5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving.
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
• Diagnose van diepe veneuze trombose en/of longembolie binnen 1 maand na C1D1
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Radiotherapie heeft gekregen binnen 4 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
• Patiënten op een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab, waarmee niet minder dan 4 weken voor aanvang van de behandeling is begonnen, mogen dit medicijn blijven gebruiken, maar patiënten mogen geen bisfosfonaat/denosumab-therapie starten tijdens de DLT-beoordelingsperiode van het onderzoek. Deze medicijnen kunnen na week 12 worden toegevoegd.
• Tenzij azoöspermie aanwezig is (hetzij als gevolg van een operatie of een onderliggende medische aandoening), partners hebben die zwanger kunnen worden en niet bereid zijn een anticonceptiemethode te gebruiken die door de hoofdonderzoeker en voorzitter tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel als acceptabel wordt beschouwd .
• Verwacht kinderen te krijgen of te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft binnen 30 dagen een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist op het moment dat de behandeling wordt gestart
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad