Maksimere respons på anti-PD1-immunterapi med PSMA-målrettet alfaterapi i mCRPC

Inklusjonskriterier:

• Mannlige deltakere som er minst 18 år på dagen for signering av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av prostataadenokarsinom.
• En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon i behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden.
• Dokumentert progressiv metastatisk CRPC basert på Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) kriterier, som inkluderer minst ett av følgende kriterier: PSA-progresjon, Objektiv radiografisk progresjon i bløtvev, Nye beinlesjoner
• ECOG-ytelsesstatus på 0-1
• Har serumtestosteron < 50 ng/dL. Pasienter må fortsette primært androgendeprivasjon med en LHRH/GnRH-analog (agonist/antagonist) hvis de ikke har gjennomgått orkiektomi.
• Har tidligere blitt behandlet med minst ett av følgende ved enhver sykdomstilstand: androgenreseptorsignalhemmer (som enzalutamid), CYP 17-hemmer (som abirateronacetat). Disse legemidlene kan ha blitt initiert i metastatisk hormonsensitiv eller ikke-metastatisk (M0) CRPC-innstilling forutsatt at de oppfyller kriteriene for progressiv mCRPC ved studiestart.
• Alder > 18 år
• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert: Absolutt nøytrofiltall >2 000 celler/mm3, Hemoglobin ≥9 g/dL, blodplateantall >150 000 x 109/mcL, serumkreatinin <1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 av Cockcroft-Gault, Serum total bilirubin <1,5 x ULN (med mindre på grunn av Gilberts syndrom, da må direkte bilirubin være normalt), Serum AST og ALT <3 x ULN i fravær av levermetastaser; < 5x ULN hvis på grunn av levermetastaser (i begge tilfeller må bilirubin oppfylle inngangskriteriene), serum internalisert normalisert ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) OG aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) må være <1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere mottak av kjemoterapi for kastrasjonsresistent prostatakreft. Forutgående mottak av docetaxel-kjemoterapi i hormonsensitive omgivelser eller for lokalisert sykdom er akseptabelt.
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
• Tidligere beinsøkende beta-emitterende radioisotoper (f.eks. Sm-153, Sr-89) eller undersøkelses-PSMA-målrettet terapi; tidligere radium-223 er tillatt forutsatt at siste dose administrert >12 uker før C1D1 i denne studien
• Har en historie med en annen malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet på 2 år.
• Kjent historie med myelodysplastisk syndrom
• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker eller <5 halveringstider før registrering.
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
• Diagnose av dyp venetrombose og/eller lungeemboli innen 1 måned etter C1D1
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har fått strålebehandling innen 4 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
• Pasienter på stabil dose av bisfosfonater eller denosumab, som er startet minst 4 uker før behandlingsstart, kan fortsette på denne medisinen, men pasienter har ikke lov til å starte bisfosfonat/denosumab-behandling i løpet av studiens DLT-vurderingsperiode. Disse stoffene kan legges til etter uke 12.
• Med mindre azoospermi er tilstede (enten på grunn av kirurgi eller underliggende medisinsk tilstand), å ha partnere i fertil alder og ikke villige til å bruke en prevensjonsmetode som anses som akseptabel av hovedetterforskeren og lederen under studien og i 4 måneder etter siste studielegemiddeladministrering .
• Forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose med prøvebehandling
• Har fått levende vaksine innen 30 dager. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk behandling på tidspunktet for behandlingsstart
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon