Maximización de las respuestas a la inmunoterapia anti-PD1 con terapia alfa dirigida por PSMA en CPRCm

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico confirmado histológicamente de adenocarcinoma de próstata.
• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• CPRC metastásico progresivo documentado basado en los criterios del Grupo de Trabajo 3 de Cáncer de Próstata (PCWG3), que incluye al menos uno de los siguientes criterios: progresión del PSA, progresión radiográfica objetiva en tejido blando, lesiones óseas nuevas
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Tener testosterona sérica < 50 ng/dL. Los sujetos deben continuar con la deprivación primaria de andrógenos con un análogo de LHRH/GnRH (agonista/antagonista) si no se han sometido a una orquiectomía.
• Haber sido tratado previamente con al menos uno de los siguientes en cualquier estado de enfermedad: Inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos (como enzalutamida), inhibidor de CYP 17 (como acetato de abiraterona). Estos medicamentos pueden haberse iniciado en el contexto del CPRC metastásico sensible a las hormonas o no metastásico (M0), siempre que cumplan los criterios para el CPRCm progresivo al ingresar al estudio.
• Edad > 18 años
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula según se define: Recuento absoluto de neutrófilos >2000 células/mm3, Hemoglobina ≥9 g/dL, Recuento de plaquetas >150 000 x 109/mcL, Creatinina sérica <1,5 x límite superior normal (ULN) o calculada aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault, bilirrubina sérica total <1,5 x ULN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser normal), AST y ALT séricas <3 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas; < 5x ULN si se debe a metástasis hepáticas (en ambas circunstancias, la bilirrubina debe cumplir con los criterios de ingreso), la razón internalizada normalizada (INR) sérica O el tiempo de protrombina (PT) Y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben ser <1.5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Recepción previa de quimioterapia por cáncer de próstata resistente a la castración. Se acepta la recepción previa de quimioterapia con docetaxel en entornos sensibles a las hormonas o para enfermedades localizadas.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
• Radioisótopos emisores beta buscadores de hueso anteriores (p. Sm-153, Sr-89) o terapia dirigida a PSMA en investigación; Se permite radio-223 previo siempre que la última dosis se administre > 12 semanas antes de C1D1 en este estudio
• Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico
• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o <5 semividas antes de la inscripción.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Diagnóstico de trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar dentro de 1 mes de C1D1
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Ha recibido radioterapia en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
• Los pacientes que reciben una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab, que se han iniciado no menos de 4 semanas antes del inicio del tratamiento, pueden continuar con este medicamento; sin embargo, los pacientes no pueden iniciar la terapia con bisfosfonatos/denosumab durante el período de evaluación de DLT del estudio. Estos medicamentos pueden agregarse después de la semana 12.
• A menos que esté presente la azoospermia (ya sea debido a una cirugía o a una afección médica subyacente), que tenga parejas en edad fértil y que no esté dispuesta a usar un método anticonceptivo que el investigador principal y el presidente consideren aceptable durante el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio. .
• Espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene hipersensibilidad severa (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica al momento de iniciar el tratamiento
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido