Maximiser les réponses à l'immunothérapie anti-PD1 avec la thérapie alpha ciblée par PSMA dans le mCRPC

Critère d'intégration:

• Participants masculins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé d'adénocarcinome de la prostate.
• Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
• CPRC métastatique progressif documenté basé sur les critères du groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3), qui comprend au moins un des critères suivants : progression de l'APS, progression radiographique objective dans les tissus mous, nouvelles lésions osseuses
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Avoir une testostérone sérique < 50 ng/dL. Les sujets doivent poursuivre la privation androgénique primaire avec un analogue de la LHRH/GnRH (agoniste/antagoniste) s'ils n'ont pas subi d'orchidectomie.
• Avoir déjà été traité avec au moins l'un des éléments suivants dans n'importe quel état pathologique : inhibiteur de la signalisation des récepteurs aux androgènes (tel que l'enzalutamide), inhibiteur du CYP 17 (tel que l'acétate d'abiratérone). Ces médicaments peuvent avoir été initiés dans le cadre d'un CPRC métastatique sensible aux hormones ou non métastatique (M0), à condition qu'ils répondent aux critères de CPRCm progressif à l'entrée dans l'étude.
• Âge > 18 ans
• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie : nombre absolu de neutrophiles > 2 000 cellules/mm3, hémoglobine ≥ 9 g/dL, nombre de plaquettes > 150 000 x 109/mcL, créatinine sérique < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou calculée clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min/1,73 m2 par Cockcroft-Gault, Bilirubine totale sérique < 1,5 x LSN (sauf si elle est due au syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être normale), AST et ALT sériques < 3 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ; < 5x LSN en cas de métastases hépatiques (dans les deux cas, la bilirubine doit répondre aux critères d'entrée), le rapport sérique internalisé normalisé (INR) OU le temps de prothrombine (PT) ET le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent être <1,5 x LSN sauf si le participant reçoit traitement anticoagulant tant que le PT ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Réception préalable d'une chimiothérapie pour un cancer de la prostate résistant à la castration. La réception préalable d'une chimiothérapie au docétaxel dans un contexte hormonosensible ou pour une maladie localisée est acceptable.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• Radio-isotopes antérieurs émetteurs de bêta-chercheurs osseux (par ex. Sm-153, Sr-89) ou une thérapie expérimentale ciblée sur le PSMA ; le radium-223 antérieur est autorisé à condition que la dernière dose soit administrée> 12 semaines avant C1D1 dans cette étude
• A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.
• Antécédents connus de syndrome myélodysplasique
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou <5 demi-vies avant l'inscription.
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Diagnostic de thrombose veineuse profonde et/ou d'embolie pulmonaire dans le mois suivant C1D1
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A reçu une radiothérapie dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
• Les patients recevant une dose stable de bisphosphonates ou de denosumab, qui ont été commencés au moins 4 semaines avant le début du traitement, peuvent continuer à prendre ce médicament, mais les patients ne sont pas autorisés à initier un traitement par bisphosphonate/denosumab pendant la période d'évaluation DLT de l'étude. Ces médicaments peuvent être ajoutés après la semaine 12.
• Sauf si une azoospermie est présente (qu'elle soit due à une intervention chirurgicale ou à une condition médicale sous-jacente), avoir des partenaires en âge de procréer et ne pas vouloir utiliser une méthode de contraception jugée acceptable par l'investigateur principal et le président pendant l'étude et pendant 4 mois après la dernière administration du médicament à l'étude .
• S'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique au moment de l'initiation du traitement
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide