Maximizando as respostas à imunoterapia anti-PD1 com terapia alfa direcionada a PSMA em mCRPC

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de adenocarcinoma de próstata.
• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.
• CRPC metastático progressivo documentado com base nos critérios do Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3), que inclui pelo menos um dos seguintes critérios: progressão do PSA, progressão radiográfica objetiva em tecidos moles, novas lesões ósseas
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Ter testosterona sérica < 50 ng/dL. Os indivíduos devem continuar a privação primária de androgênio com um análogo de LHRH/GnRH (agonista/antagonista) se não tiverem sido submetidos a orquiectomia.
• Já foi tratado anteriormente com pelo menos um dos seguintes em qualquer estado de doença: Inibidor da sinalização do receptor de androgênio (como enzalutamida), inibidor do CYP 17 (como acetato de abiraterona). Esses medicamentos podem ter sido iniciados no cenário CRPC metastático sensível a hormônios ou não metastático (M0), desde que atendam aos critérios para mCRPC progressivo no início do estudo.
• Idade > 18 anos
• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula conforme definido: Contagem absoluta de neutrófilos >2.000 células/mm3, Hemoglobina ≥9 g/dL, Contagem de plaquetas >150.000 x 109/mcL, Creatinina sérica <1,5 x limite superior do normal (LSN) ou calculado depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 por Cockcroft-Gault, bilirrubina total sérica <1,5 x LSN (a menos que devido à síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser normal), AST e ALT séricas <3 x LSN na ausência de metástases hepáticas; < 5x LSN se devido a metástases hepáticas (em ambas as circunstâncias, a bilirrubina deve atender aos critérios de entrada), Razão normalizada internalizada sérica (INR) OU tempo de protrombina (PT) E tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser <1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Recepção prévia de quimioterapia para câncer de próstata resistente à castração. O recebimento prévio de quimioterapia com docetaxel em ambiente sensível a hormônios ou para doença localizada é aceitável.
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
• Radioisótopos beta emissores de busca óssea anteriores (por exemplo, Sm-153, Sr-89) ou terapia direcionada a PSMA em investigação; rádio-223 anterior é permitido desde que a última dose tenha sido administrada >12 semanas antes de C1D1 neste estudo
• Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.
• História conhecida de síndrome mielodisplásica
• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas ou <5 meias-vidas antes da inscrição.
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Diagnóstico de trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar dentro de 1 mês de C1D1
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Recebeu radioterapia dentro de 4 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
• Os pacientes em dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe, que foram iniciados pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento, podem continuar com este medicamento, no entanto, os pacientes não podem iniciar a terapia com bisfosfonatos/denosumabe durante o período de avaliação DLT do estudo. Esses medicamentos podem ser adicionados após a semana 12.
• A menos que azoospermia esteja presente (seja devido a cirurgia ou condição médica subjacente), ter parceiros com potencial para engravidar e não desejar usar um método de controle de natalidade considerado aceitável pelo investigador principal e presidente durante o estudo e por 4 meses após a última administração do medicamento do estudo .
• Está esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Recebeu uma vacina viva em 30 dias. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica no momento do início do tratamento
• Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido