Maximierung des Ansprechens auf eine Anti-PD1-Immuntherapie mit PSMA-gerichteter Alpha-Therapie bei mCRPC

Einschlusskriterien:

• Männliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms haben.
• Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine Empfängnisverhütung anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.
• Dokumentierter progressiver metastasierter CRPC basierend auf den Kriterien der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3), die mindestens eines der folgenden Kriterien umfassen: PSA-Progression, objektive radiologische Progression im Weichgewebe, neue Knochenläsionen
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Serum-Testosteron < 50 ng/dL haben. Die Patienten müssen den primären Androgenentzug mit einem LHRH/GnRH-Analogon (Agonist/Antagonist) fortsetzen, wenn sie sich keiner Orchiektomie unterzogen haben.
• Wurden zuvor in einem beliebigen Krankheitszustand mit mindestens einem der folgenden Arzneimittel behandelt: Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor (z. B. Enzalutamid), CYP-17-Inhibitor (z. B. Abirateronacetat). Diese Medikamente können in der metastasierten hormonsensitiven oder nicht metastasierten (M0) CRPC-Einstellung begonnen worden sein, vorausgesetzt, sie erfüllen die Kriterien für progressives mCRPC bei Studieneintritt.
• Alter > 18 Jahre
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion wie definiert haben: Absolute Neutrophilenzahl > 2.000 Zellen/mm3, Hämoglobin ≥ 9 g/dl, Thrombozytenzahl > 150.000 x 109/mcL, Serumkreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnet Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min/1,73 m2 nach Cockcroft-Gault, Serum-Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (außer aufgrund des Gilbert-Syndroms, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin normal sein), Serum-AST und -ALT < 3 x ULN ohne Lebermetastasen; < 5 x ULN, wenn aufgrund von Lebermetastasen (in beiden Fällen muss Bilirubin die Eintrittskriterien erfüllen), Serum internalisiertes normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) UND aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) muss < 1,5 x ULN sein, es sei denn, der Teilnehmer erhält Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Vorheriger Erhalt einer Chemotherapie bei kastrationsresistentem Prostatakrebs. Der vorherige Erhalt einer Docetaxel-Chemotherapie in der hormonempfindlichen Umgebung oder bei lokalisierten Erkrankungen ist akzeptabel.
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Frühere knochensuchende Beta-emittierende Radioisotope (z. Sm-153, Sr-89) oder PSMA-gerichtete Prüftherapie; vorheriges Radium-223 ist zulässig, vorausgesetzt, die letzte Dosis wurde > 12 Wochen vor C1D1 in dieser Studie verabreicht
• Hat eine Vorgeschichte einer zweiten Malignität, es sei denn, eine potenziell heilende Behandlung wurde ohne Anzeichen einer Malignität für 2 Jahre abgeschlossen.
• Bekannte Geschichte des myelodysplastischen Syndroms
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet.
• Hat innerhalb von 4 Wochen oder <5 Halbwertszeiten vor der Aufnahme eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Anzeichen einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Diagnose einer tiefen Venenthrombose und/oder Lungenembolie innerhalb von 1 Monat nach C1D1
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig.
• Patienten mit einer stabilen Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab, die mindestens 4 Wochen vor Behandlungsbeginn begonnen wurden, können dieses Medikament weiter einnehmen, jedoch dürfen die Patienten während des DLT-Bewertungszeitraums der Studie keine Bisphosphonat/Denosumab-Therapie beginnen. Diese Medikamente können nach Woche 12 hinzugefügt werden.
• Sofern keine Azoospermie vorliegt (sei es aufgrund einer Operation oder einer zugrunde liegenden Erkrankung), Partner im gebärfähigen Alter haben und nicht bereit sind, eine Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, die vom Hauptprüfarzt und Vorsitzenden während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments als akzeptabel erachtet wird .
• Erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat innerhalb von 30 Tagen einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns eine systemische Therapie erfordert
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ