Максимизация ответов на иммунотерапию против PD1 с помощью альфа-терапии, нацеленной на PSMA, при мКРРПЖ

Критерии включения:

• Участники мужского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет, с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы простаты.
• Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Документально подтвержденный прогрессирующий метастатический КРРПЖ на основе критериев Рабочей группы по раку простаты 3 (PCWG3), который включает по крайней мере один из следующих критериев: прогрессирование ПСА, объективное рентгенографическое прогрессирование в мягких тканях, новые костные очаги.
• Статус производительности ECOG 0-1
• Уровень тестостерона в сыворотке < 50 нг/дл. Субъекты должны продолжать первичную андрогенную депривацию с помощью аналога ЛГРГ/ГнРГ (агонист/антагонист), если они не подвергались орхиэктомии.
• Ранее лечились по крайней мере одним из следующих препаратов при любом болезненном состоянии: ингибитор передачи сигнала рецептора андрогена (например, энзалутамид), ингибитор CYP 17 (например, абиратерона ацетат). Эти препараты могли быть начаты в условиях метастатического гормоночувствительного или неметастатического (M0) КРРПЖ при условии, что они соответствуют критериям прогрессирующего мКРРПЖ на момент включения в исследование.
• Возраст > 18 лет
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга согласно определению: абсолютное количество нейтрофилов >2000 клеток/мм3, гемоглобин ≥9 г/дл, количество тромбоцитов >150 000 x 109/мкл, креатинин сыворотки <1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 m2 по Кокрофту-Голту, общий билирубин в сыворотке <1,5 x ВГН (за исключением синдрома Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть нормальным), АСТ и АЛТ в сыворотке <3 x ВГН при отсутствии метастазов в печени; < 5x ULN, если из-за метастазов в печень (в обоих случаях билирубин должен соответствовать критериям включения), интернализованное нормализованное отношение сыворотки (INR) ИЛИ протромбиновое время (PT) И активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) должны быть <1,5 x ULN, если участник не получает антикоагулянтной терапии до тех пор, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Предшествующее получение химиотерапии по поводу кастрационно-резистентного рака предстательной железы. Допустимо предварительное проведение химиотерапии доцетакселом в условиях гормональной чувствительности или при локализованном заболевании.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Предыдущие бета-излучающие радиоизотопы, ищущие кости (например, Sm-153, Sr-89) или исследуемая ПСМА-таргетная терапия; предварительное введение радия-223 разрешено при условии, что последняя доза была введена более чем за 12 недель до C1D1 в этом исследовании.
• Имеет в анамнезе второе злокачественное новообразование, если не было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет.
• Известный анамнез миелодиспластического синдрома
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или <5 периодов полувыведения до включения в исследование.
• Имеются известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Диагностика тромбоза глубоких вен и/или легочной эмболии в течение 1 месяца после C1D1
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Получил лучевую терапию в течение 4 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Пациенты, получающие стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба, которые были начаты не менее чем за 4 недели до начала лечения, могут продолжать прием этого препарата, однако пациентам не разрешается начинать терапию бисфосфонатами/денозумабом в течение периода оценки DLT исследования. Эти препараты могут быть добавлены после 12-й недели.
• Если нет азооспермии (будь то из-за хирургического вмешательства или основного заболевания), наличие партнеров детородного возраста и нежелание использовать метод контроля над рождаемостью, который главный исследователь и председатель сочли приемлемым во время исследования и в течение 4 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. .
• Ожидает зачатия или отцовства детей в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и заканчивая 120 днями после последней дозы пробного лечения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии на момент начала лечения
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа