Maksymalizacja odpowiedzi na immunoterapię anty-PD1 za pomocą terapii alfa ukierunkowanej na PSMA w mCRPC

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy płci męskiej, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem gruczolakoraka prostaty.
• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Udokumentowany postępujący CRPC z przerzutami w oparciu o kryteria Grupy Roboczej ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3), które obejmują co najmniej jedno z następujących kryteriów: progresja PSA, obiektywna progresja radiograficzna w tkankach miękkich, nowe zmiany kostne
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Mieć poziom testosteronu w surowicy < 50 ng/dl. Pacjenci muszą kontynuować pierwotną deprywację androgenów za pomocą analogu LHRH/GnRH (agonista/antagonista), jeśli nie przeszli orchiektomii.
• Byli wcześniej leczeni co najmniej jednym z następujących leków w jakimkolwiek stanie chorobowym: inhibitor sygnalizacji receptora androgenowego (taki jak enzalutamid), inhibitor CYP 17 (taki jak octan abirateronu). Leki te mogły zostać wprowadzone w warunkach CRPC wrażliwych na hormony lub niepowodujących przerzutów (M0), pod warunkiem, że spełniają kryteria progresywnego mCRPC na początku badania.
• Wiek > 18 lat
• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją: Bezwzględna liczba neutrofilów >2000 komórek/mm3, Hemoglobina ≥9 g/dl, Liczba płytek krwi >150 000 x 109/ml, Stężenie kreatyniny w surowicy <1,5 x górna granica normy (GGN) lub obliczona klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min/1,73 m2 metodą Cockcrofta-Gaulta, bilirubina całkowita w surowicy <1,5 x GGN (chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi być w normie), AspAT i AlAT w surowicy <3 x GGN przy braku przerzutów do wątroby; < 5x ULN, jeśli z powodu przerzutów do wątroby (w obu przypadkach bilirubina musi spełniać kryteria wstępne), wskaźnik internalizacji znormalizowanej w surowicy (INR) LUB czas protrombinowy (PT) ORAZ czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) musi wynosić < 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczeniem przeciwzakrzepowym, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze otrzymanie chemioterapii z powodu raka prostaty opornego na kastrację. Dopuszczalne jest wcześniejsze otrzymanie chemioterapii docetakselem w warunkach wrażliwych na hormony lub w przypadku choroby zlokalizowanej.
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
• Wcześniejsze radioizotopy emitujące promieniowanie beta poszukujące kości (np. SM-153, Sr-89) lub eksperymentalna terapia ukierunkowana na PSMA; wcześniejsze podanie radu-223 jest dozwolone pod warunkiem, że ostatnia dawka została podana >12 tygodni przed C1D1 w tym badaniu
• Ma historię drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie lecznicze leczenie i nie ma dowodów na złośliwość przez 2 lata.
• Znana historia zespołu mielodysplastycznego
• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego czynnika lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni lub <5 okresów półtrwania przed włączeniem.
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
• Rozpoznanie zakrzepicy żył głębokich i/lub zatorowości płucnej w ciągu 1 miesiąca od C1D1
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Otrzymał radioterapię w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
• Pacjenci przyjmujący stałą dawkę bisfosfonianów lub denosumabu, które rozpoczęto nie mniej niż 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, mogą kontynuować leczenie tym lekiem, jednak pacjentom nie wolno rozpoczynać leczenia bisfosfonianami/denosumabem podczas okresu oceny DLT w badaniu. Leki te można dodać po 12 tygodniu.
• O ile nie występuje azoospermia (z powodu zabiegu chirurgicznego lub choroby podstawowej), mając partnerów mogących zajść w ciążę i nie chcących stosować metody antykoncepcji uznanej za akceptowalną przez głównego badacza i przewodniczącego podczas badania i przez 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku .
• spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Ma czynną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego w momencie rozpoczęcia leczenia
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego