En undersøgelse af Fedratinib med IDH-hæmning i avanceret fase, IDH-muterede ph-negative myeloproliferative neoplasmer

Inklusionskriterier:

Skal diagnosticeres med avanceret-fase IDH-muterede Ph-neg MPN'er (både ubehandlet og recidiverende/refraktær) inklusive et af følgende:

• polycythemia vera med (PV) ≥ 5 % blaster
• essentiel trombocytæmi (ET) med ≥ 5 % blaster
• primær myelofibrose (PMF) med ≥ 5 % blaster
• Atypisk CML med ≥ 5 % blaster
• MPN-NOS med ≥ 5 % blasts
• MDS/MPN-overlapningssyndromer med ≥ 5 % blaster inklusive CMML
• post-PV myelofibrose med ≥ 5 % blaster
• post-ET myelofibrose med ≥ 5 % blaster
• Patienter kan være i cytoreduktion på tidspunktet for studieindskrivning med hydroxyurinstof eller steroider.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​fedratinib i kombination med IDH-hæmmere hos patienter <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus ≤2 (se appendiks A).

Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Kreatininclearance ≥30 ml/min, bestemt af Cockroft-Gault-formlen, ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT og ALT ≤3 x ULN og bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (medmindre det overvejes på grund af Gilberts syndrom, leukæmipåvirkning eller ekstravaskulær hæmolyse i milten)

Andre berettigelseskriterier omfatter følgende:

• Patienter skal være mindst 2 uger fra større operation, strålebehandling eller deltagelse i andre undersøgelsesforsøg og skal være kommet sig efter klinisk signifikant toksicitet relateret til disse tidligere behandlinger.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have negative resultater for en graviditetstest
• Patienterne skal være villige til at bruge passende prævention. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier

• Patienter kan ikke være i samtidig kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi på anden måde end som specificeret i denne protokol. Patienter kan ikke have haft tidligere behandling med en IDH1-hæmmer, IDH2-hæmmer eller fedratinib.
• Patienter med en "aktuelt aktiv" anden malignitet ud over ikke-melanom hudkræft. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og er fri for sygdom i ≥ 3 år, eller de ikke i øjeblikket har behov for behandling for en indolent malignitet.
• Patienter med tidligere encefalopati, herunder Wernickes (WE). Hvis en patient har tegn/symptomer på encefalopati, herunder WE (f.eks. svær ataksi, okulær lammelse eller cerebellare tegn), i hvilket tilfælde thiaminmangel skal udelukkes, og en hjerne-MR kan være nødvendig for at udelukke mulig Wernickes encefalopati. Patienter med thiaminmangel, som ikke er blevet korrigeret, før de gik videre til studiets dosisfindingsfase
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som fedratinib, ivosidenib eller enasidenib.
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er hæmmere eller inducere af CYP3A4, bør have egnethed og alternativ medicin gennemgået af steds PI. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv kronisk leversygdom (f.eks. kronisk alkoholisk leversygdom, autoimmun hepatitis, skleroserende kolangitis, primær biliær kolangitis), eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Personen har en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Personen har QTc-interval (dvs. Fridericias korrektion [QTcF]) ≥ 450 msek eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. familieanamnese med langt QT-intervalsyndrom) ved screening, medmindre det skyldes bundtgrenblok eller pacemaker med godkendelse af den primære investigator.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi fedratinib, ivosidenib og enasidenib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med fedratinib, ivosidenib og enasidenib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med nogen af ​​disse midler.
• HIV-positive patienter, patienter med aktiv hepatitis B og patienter med aktiv hepatitis C i antiretroviral behandling er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med fedratinib, ivosidenib og enasidenib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Patienten er kendt for at have dysfagi, kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt.