Tutkimus fedratinibistä IDH:n eston kanssa pitkälle edenneen vaiheen, IDH-mutaation aiheuttamissa Ph-negatiivisissa myeloproliferatiivisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

Täytyy diagnosoida pitkälle edenneen vaiheen IDH-mutatoidut Ph-neg MPN:t (sekä hoitamattomia että uusiutuneita/refraktorisia), mukaan lukien jokin seuraavista:

• polycythemia vera, jossa (PV) ≥ 5 % blasteja
• essentiaalinen trombosytemia (ET) ≥ 5 % blastimäärällä
• primaarinen myelofibroosi (PMF), jossa on ≥ 5 % blasteja
• Epätyypillinen KML, ≥ 5 % blasteja
• MPN-NOS ≥ 5 % puhalluksella
• MDS/MPN-päällekkäisyysoireyhtymät, joissa on ≥ 5 % blasteja, mukaan lukien CMML
• PV:n jälkeinen myelofibroosi, jossa on ≥ 5 % blasteja
• post-ET myelofibroosi, jossa ≥ 5 % blasteja
• Potilaat voivat olla sytoreduktiossa tutkimukseen ilmoittautumisen aikana hydroksiurealla tai steroideilla.
• Ikä ≥18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja fedratinibin annostelusta tai haittavaikutuksista yhdessä IDH-estäjien kanssa alle 18-vuotiailla potilailla, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​≤2 (katso liite A).

Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

• Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min, määritetty Cockroft-Gault-kaavan mukaan, TAI seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN
• ASAT ja ALAT ≤ 3 x ULN ja bilirubiini ≤ 1,5 x ULN (ellei katsota johtuvan Gilbertin oireyhtymästä, leukemiasta tai pernan ekstravaskulaarisesta hemolyysistä)

Muita kelpoisuusehtoja ovat seuraavat:

• Potilaiden on oltava vähintään 2 viikon kuluttua suuresta leikkauksesta, sädehoidosta tai osallistumisesta muihin tutkimustutkimuksiin, ja heidän on oltava toipuneet näihin aikaisempiin hoitoihin liittyvistä kliinisesti merkittävistä toksisista vaikutuksista.
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden raskaustestin tulos on oltava negatiivinen
• Potilaiden on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisyä. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit

• Potilaat eivät voi saada samanaikaisesti kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa muuta kuin tässä protokollassa määriteltyä. Potilaat eivät voi olla aiemmin saaneet hoitoa IDH1-estäjillä, IDH2-estäjillä tai fedratinibillä.
• Potilaat, joilla on "tällä hetkellä aktiivinen" toinen pahanlaatuinen syöpä, joka ei ole ei-melanooma-ihosyöpä. Potilailla ei katsota olevan "tällä hetkellä aktiivinen" pahanlaatuinen kasvain, jos he ovat saaneet hoidon loppuun ja heillä ei ole sairautta ≥ 3 vuoden ajan tai jos he eivät tällä hetkellä tarvitse hoitoa indolentin pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut enkefalopatia, mukaan lukien Wernicken (WE). Jos potilaalla on enkefalopatian merkkejä/oireita, mukaan lukien WE (esim. vaikea ataksia, silmähalvaus tai pikkuaivooireet), jolloin tiamiinin puutos on suljettava pois ja aivojen MRI voidaan vaatia mahdollisen Wernicken enkefalopatian sulkemiseksi pois. Potilaat, joilla on tiamiinin puutos, jota ei ole korjattu ennen siirtymistä tutkimuksen annoksenmääritysvaiheeseen
• Aiempi allerginen reaktio, joka johtuu yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin fedratinibi, ivosidenibi tai enasidenibi.
• Potilaiden, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat CYP3A4:n estäjiä tai indusoijia, tulee tarkistaa kelpoisuus ja vaihtoehtoiset lääkkeet paikan päällä. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitettävä luettelo, kuten http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; lääketieteelliset viitetekstit, kuten Physicians' Desk Reference, voivat myös tarjota näitä tietoja. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen toimenpiteitä potilasta neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos uusia lääkkeitä on määrättävä tai potilas harkitsee uuden itsehoitolääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen krooninen maksasairaus (esim. krooninen alkoholiperäinen maksasairaus, autoimmuunihepatiitti, sklerosoiva kolangiitti, primaarinen sapen kolangiitti, hemokromatoosi) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Potilaalla on ollut progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML)
• Potilaalla on QTc-aika (eli Friderician korjaus [QTcF]) ≥ 450 ms tai muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pitenemisen tai rytmihäiriöiden riskiä (esim. suvussa pitkä QT-ajan oireyhtymä) seulonnassa, paitsi jos syynä on haarakimppu tai sydämentahdistin päätutkijan suostumuksella.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska fedratinibillä, ivosidenibillä ja enasidenibillä voi olla teratogeenisiä tai aborttia aiheuttavia vaikutuksia. Koska äidin fedratinibillä, ivosidenibillä ja enasidenibillä syntyvien haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imeväisille, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan jollakin näistä lääkeaineista.
• HIV-positiiviset potilaat, potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B, ja potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C ja jotka saavat antiretroviraalista hoitoa, eivät ole tukikelpoisia, koska fedratinibin, ivosidenibin ja enasidenibin kanssa saattaa olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä potilailla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla. Asianmukaiset tutkimukset suoritetaan potilailla, jotka saavat antiretroviraalista yhdistelmähoitoa, kun se on aiheellista.
• Potilaalla tiedetään olevan dysfagiaa, lyhytsuolen oireyhtymää, gastropareesia tai muita sairauksia, jotka rajoittavat suun kautta annettavien lääkkeiden nielemistä tai imeytymistä ruoansulatuskanavasta.