Исследование федратиниба с ингибированием IDH в продвинутой фазе, IDH-мутированных Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях

Критерии включения:

Должен быть диагностирован Ph-neg MPN с мутацией ИДГ продвинутой фазы (как нелеченные, так и рецидивирующие/рефрактерные), включая любое из следующего:

• истинная полицитемия с (PV) ≥ 5% бластов
• Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) с ≥ 5% бластов
• первичный миелофиброз (PMF) с ≥ 5% бластов
• Атипичный ХМЛ с ≥ 5% бластов
• MPN-NOS с ≥ 5% бластов
• Перекрывающиеся синдромы МДС/МПН с ≥ 5% бластов, включая ХММЛ
• пост-PV миелофиброз с ≥ 5% бластов
• миелофиброз после ЭТ с ≥ 5% бластов
• Пациенты могут находиться на циторедукции во время включения в исследование с помощью гидроксимочевины или стероидов.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении федратиниба в комбинации с ингибиторами ИДГ у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы ≤2 (см. Приложение A).

Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Клиренс креатинина ≥30 мл/мин, определяемый по формуле Кокрофта-Голта, ИЛИ креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН
• АСТ и АЛТ ≤3 x ВГН и билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением случаев, связанных с синдромом Жильбера, лейкемией или внесосудистым гемолизом в селезенке)

Другие критерии приемлемости включают следующее:

• Пациентам должно быть не менее 2 недель после серьезной операции, лучевой терапии или участия в других исследовательских исследованиях, и они должны оправиться от клинически значимой токсичности, связанной с этим предшествующим лечением.
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность.
• Пациенты должны быть готовы использовать соответствующую контрацепцию. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения

• Пациенты не могут проходить сопутствующую химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию, кроме как указано в этом протоколе. Пациенты не могли ранее получать лечение ингибитором IDH1, ингибитором IDH2 или федратинибом.
• Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и не имеют заболевания в течение ≥ 3 лет или в настоящее время не нуждаются в лечении вялотекущих злокачественных новообразований.
• Пациенты с энцефалопатией в анамнезе, включая болезнь Вернике (WE). Если у пациента есть признаки/симптомы энцефалопатии, включая ЭВ (например, тяжелая атаксия, паралич глаз или мозжечковые признаки), в этом случае необходимо исключить дефицит тиамина, и может потребоваться МРТ головного мозга для исключения возможной энцефалопатии Вернике. Пациенты с дефицитом тиамина, который не был скорректирован перед переходом к этапу определения дозы исследования.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу федратинибу, ивозиденибу или эназиденибу.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются ингибиторами или индукторами CYP3A4, должны иметь право на участие и альтернативные лекарства, рассмотренные местным PI. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активное хроническое заболевание печени (например, хроническую алкогольную болезнь печени, аутоиммунный гепатит, склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит, гемохроматоз) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• У субъекта в анамнезе прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ).
• Субъект имеет интервал QTc (т. е. коррекцию Фридериции [QTcF]) ≥ 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических явлений (например, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге, за исключением случаев блокады ножки пучка Гиса или кардиостимулятора с разрешения главного исследователя.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку федратиниб, ивозидениб и эназидениб могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери федратинибом, ивозиденибом и эназиденибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает какое-либо из этих средств.
• ВИЧ-положительные пациенты, пациенты с активным гепатитом В и пациенты с активным гепатитом С, получающие антиретровирусную терапию, не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с федратинибом, ивозиденибом и эназиденибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Известно, что у пациента имеется дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.