En studie av Fedratinib med IDH-hemming i avansert fase, IDH-muterte Ph-negative myeloproliferative neoplasmer

Inklusjonskriterier:

Må diagnostiseres med avansert-fase IDH-muterte Ph-neg MPN-er (både ubehandlet og residiverende/refraktær) inkludert noen av følgende:

• polycytemia vera med (PV) ≥ 5 % blaster
• essensiell trombocytemi (ET) med ≥ 5 % blaster
• primær myelofibrose (PMF) med ≥ 5 % blaster
• Atypisk CML med ≥ 5 % blaster
• MPN-NOS med ≥ 5 % blasts
• MDS/MPN-overlappingssyndromer med ≥ 5 % blaster inkludert CMML
• post-PV myelofibrose med ≥ 5 % blaster
• post-ET myelofibrose med ≥ 5 % blaster
• Pasienter kan være på cytoreduksjon på tidspunktet for studieregistrering med hydroksyurea eller steroider.
• Alder ≥18 år. Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av fedratinib i kombinasjon med IDH-hemmere hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus ≤2 (se vedlegg A).

Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Kreatininclearance ≥30 mL/min, bestemt av Cockroft-Gault-formelen, ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT og ALAT ≤3 x ULN og bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (med mindre det vurderes på grunn av Gilberts syndrom, leukemipåvirkning eller ekstravaskulær hemolyse i milten)

Andre kvalifikasjonskriterier inkluderer følgende:

• Pasienter må være minst 2 uker fra større operasjoner, strålebehandling eller deltakelse i andre undersøkelser, og må ha kommet seg etter klinisk signifikant toksisitet relatert til disse tidligere behandlingene.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negative resultater for en graviditetstest
• Pasienter må være villige til å bruke passende prevensjon. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier

• Pasienter kan ikke gå på samtidig kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi annet enn det som er spesifisert i denne protokollen. Pasienter kan ikke ha hatt tidligere behandling med en IDH1-hemmer, IDH2-hemmer eller fedratinib.
• Pasienter med en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og er fri for sykdom i ≥ 3 år eller de ikke trenger behandling for en indolent malignitet.
• Pasienter med tidligere historie med encefalopati, inkludert Wernickes (WE). Hvis en pasient har tegn/symptomer på encefalopati, inkludert WE (f.eks. alvorlig ataksi, okulær lammelse eller cerebellare tegn), i så fall må tiaminmangel utelukkes og en hjerne-MR kan være nødvendig for å utelukke mulig Wernickes encefalopati. Pasienter med tiaminmangel som ikke er korrigert før de går videre til dosefinnende fase av studien
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som fedratinib, ivosidenib eller enasidenib.
• Pasienter som mottar medisiner eller stoffer som hemmer eller induserer CYP3A4, bør ha kvalifisering og alternative medisiner vurdert av PI. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv kronisk leversykdom (f.eks. kronisk alkoholisk leversykdom, autoimmun hepatitt, skleroserende kolangitt, primær biliær kolangitt) eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Personen har en historie med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Personen har QTc-intervall (dvs. Fridericias korreksjon [QTcF]) ≥ 450 msek eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening med mindre det skyldes grenblokk eller pacemaker med godkjenning av hovedetterforskeren.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi fedratinib, ivosidenib og enasidenib har potensiale for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med fedratinib, ivosidenib og enasidenib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med noen av disse midlene.
• HIV-positive pasienter, pasienter med aktiv hepatitt B og pasienter med aktiv hepatitt C på antiretroviral behandling er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med fedratinib, ivosidenib og enasidenib. I tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi. Passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert.
• Pasienten er kjent for å ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt.