Um estudo de Fedratinibe com inibição de IDH em neoplasias mieloproliferativas Ph-negativas com mutação de IDH em fase avançada

Critério de inclusão:

Deve ser diagnosticado com MPNs Ph-neg com mutação IDH de fase avançada (tanto não tratados quanto recidivantes/refratários), incluindo qualquer um dos seguintes:

• policitemia vera com (PV) ≥ 5% de blastos
• trombocitemia essencial (TE) com ≥ 5% de blastos
• mielofibrose primária (PMF) com ≥ 5% de blastos
• LMC atípica com ≥ 5% de blastos
• MPN-NOS com ≥ 5% de blastos
• Síndromes de sobreposição MDS/MPN com ≥ 5% de blastos, incluindo CMML
• mielofibrose pós-PV com ≥ 5% de blastos
• mielofibrose pós-ET com ≥ 5% de blastos
• Os pacientes podem estar em citorredução no momento da inscrição no estudo com hidroxiureia ou esteróides.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de fedratinibe em combinação com inibidores de IDH em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (consulte o Apêndice A).

Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

• Depuração de creatinina ≥30 mL/min, determinada pela fórmula de Cockroft-Gault, OU creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• AST e ALT ≤3 x LSN e bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que seja considerado devido à síndrome de Gilbert, envolvimento leucêmico ou hemólise extravascular no baço)

Outros critérios de elegibilidade incluem o seguinte:

• Os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de cirurgia de grande porte, radioterapia ou participação em outros estudos de investigação e devem ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas relacionadas a esses tratamentos anteriores.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter resultados negativos para um teste de gravidez
• Os pacientes devem estar dispostos a usar métodos contraceptivos apropriados. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão

• Os pacientes não podem receber quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitante, exceto conforme especificado neste protocolo. Os pacientes não podem ter feito tratamento anterior com um inibidor de IDH1, inibidor de IDH2 ou fedratinibe.
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e estão livres da doença por ≥ 3 anos ou se não necessitam atualmente de tratamento para uma malignidade indolente.
• Pacientes com história prévia de encefalopatia, incluindo Wernicke (WE). Se um paciente tiver sinais/sintomas de encefalopatia, incluindo WE (por exemplo, ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares), caso em que a deficiência de tiamina precisa ser excluída e uma ressonância magnética cerebral pode ser necessária para excluir uma possível encefalopatia de Wernicke. Pacientes com deficiência de tiamina que não foi corrigida antes de prosseguir para a fase de determinação da dose do estudo
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a fedratinib, ivosidenib ou enasidenib.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4 devem ter a elegibilidade e os medicamentos alternativos analisados ​​pelo IP do centro. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença hepática crônica ativa (por exemplo, doença hepática alcoólica crônica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, colangite biliar primária, hemocromatose) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• O sujeito tem um histórico de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• O indivíduo tem intervalo QTc (ou seja, correção de Fridericia [QTcF]) ≥ 450 ms ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) na triagem, a menos que devido a bloqueio de ramo ou marca-passo com aprovação do investigador principal.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque fedratinib, ivosidenib e enasidenib carregam o potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com fedratinibe, ivosidenibe e enasidenibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com qualquer um desses agentes.
• Pacientes HIV positivos, pacientes com hepatite B ativa e pacientes com hepatite C ativa em terapia antirretroviral não são elegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com fedratinibe, ivosidenibe e enasidenibe. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.
• Sabe-se que o paciente tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.