Eine Studie zu Fedratinib mit IDH-Hemmung bei IDH-mutierten Ph-negativen myeloproliferativen Neoplasmen in der fortgeschrittenen Phase

Einschlusskriterien:

Muss mit IDH-mutierten Ph-neg-MPNs in der fortgeschrittenen Phase diagnostiziert werden (sowohl unbehandelt als auch rezidiviert/refraktär), einschließlich einer der folgenden:

• Polycythaemia vera mit (PV) ≥ 5 % Blasten
• Essentielle Thrombozythämie (ET) mit ≥ 5 % Blasten
• primäre Myelofibrose (PMF) mit ≥ 5 % Blasten
• Atypische CML mit ≥ 5 % Blasten
• MPN-NOS mit ≥ 5 % Explosionen
• MDS/MPN-Überlappungssyndrome mit ≥ 5 % Blasten, einschließlich CMML
• Post-PV-Myelofibrose mit ≥ 5 % Blasten
• Post-ET-Myelofibrose mit ≥ 5 % Blasten
• Die Patienten können zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff oder Steroiden erhalten.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Fedratinib in Kombination mit IDH-Inhibitoren bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (siehe Anhang A).

Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, bestimmt nach der Cockroft-Gault-Formel ODER Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN
• AST und ALT ≤ 3 x ULN und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer bei Gilbert-Syndrom, Leukämiebeteiligung oder extravaskulärer Hämolyse in der Milz).

Zu den weiteren Zulassungskriterien gehören:

• Die Patienten müssen mindestens 2 Wochen von einer größeren Operation, Strahlentherapie oder der Teilnahme an anderen Prüfstudien entfernt sein und sich von klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit diesen früheren Behandlungen erholt haben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen negative Ergebnisse für einen Schwangerschaftstest haben
• Die Patientinnen müssen bereit sein, eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Patienten können nicht gleichzeitig mit Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie behandelt werden, außer wie in diesem Protokoll angegeben. Die Patienten dürfen zuvor nicht mit einem IDH1-Inhibitor, IDH2-Inhibitor oder Fedratinib behandelt worden sein.
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei sind oder derzeit keine Behandlung wegen einer indolenten bösartigen Erkrankung benötigen.
• Patienten mit Enzephalopathie in der Vorgeschichte, einschließlich Wernicke-Krankheit (WE). Wenn ein Patient Anzeichen/Symptome einer Enzephalopathie hat, einschließlich WE (z. B. schwere Ataxie, Augenlähmung oder zerebelläre Anzeichen), muss in diesem Fall ein Thiaminmangel ausgeschlossen werden, und möglicherweise ist eine MRT des Gehirns erforderlich, um eine mögliche Wernicke-Enzephalopathie auszuschließen. Patienten mit Thiaminmangel, der vor Beginn der Dosisfindungsphase der Studie nicht behoben wurde
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Fedratinib, Ivosidenib oder Enasidenib zurückzuführen sind.
• Bei Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sollten die Eignung und alternative Medikamente vom PI des Standorts überprüft werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive chronische Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre biliäre Cholangitis, Hämochromatose) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienvoraussetzungen einschränken würden.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML)
• Das Subjekt hat ein QTc-Intervall (d. h. Fridericia-Korrektur [QTcF]) ≥ 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. Familienanamnese des Long-QT-Intervall-Syndroms) beim Screening, es sei denn aufgrund eines Schenkelblocks oder eines Schrittmachers mit Zustimmung des Hauptprüfarztes.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Fedratinib, Ivosidenib und Enasidenib das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Fedratinib, Ivosidenib und Enasidenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird.
• HIV-positive Patienten, Patienten mit aktiver Hepatitis B und Patienten mit aktiver Hepatitis C unter antiretroviraler Therapie sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Fedratinib, Ivosidenib und Enasidenib nicht geeignet. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.
• Der Patient hat bekanntermaßen Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder andere Zustände, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.