Un estudio de fedratinib con inhibición de IDH en neoplasias mieloproliferativas Ph negativas con mutación de IDH en fase avanzada

Criterios de inclusión:

Deben ser diagnosticados con MPN Ph-neg con mutación de IDH en fase avanzada (tanto sin tratar como con recaída/refractaria), incluidos cualquiera de los siguientes:

• policitemia vera con (PV) ≥ 5% de blastos
• trombocitemia esencial (TE) con ≥ 5% de blastos
• mielofibrosis primaria (PMF) con ≥ 5% de blastos
• LMC atípica con ≥ 5 % de blastos
• MPN-NOS con ≥ 5% de blastos
• Síndromes de superposición de MDS/MPN con ≥ 5 % de blastos, incluido CMML
• mielofibrosis post-PV con ≥ 5% de blastos
• mielofibrosis post-TE con ≥ 5% de blastos
• Los pacientes pueden estar en citorreducción en el momento de la inscripción en el estudio con hidroxiurea o esteroides.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de fedratinib en combinación con inhibidores de la IDH en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (consulte el Apéndice A).

Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

• Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min, determinado por la fórmula de Cockroft-Gault, O creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• AST y ALT ≤3 x ULN y bilirrubina ≤1,5 ​​x ULN (a menos que se considere debido al síndrome de Gilbert, compromiso leucémico o hemólisis extravascular en el bazo)

Otros criterios de elegibilidad incluyen lo siguiente:

• Los pacientes deben tener al menos 2 semanas de cirugía mayor, radioterapia o participación en otros ensayos de investigación, y deben haberse recuperado de toxicidades clínicamente significativas relacionadas con estos tratamientos anteriores.
• Las pacientes en edad fértil deben tener resultados negativos en una prueba de embarazo
• Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos apropiados. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Los pacientes no pueden estar en quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia concomitantes, excepto como se especifica en este protocolo. Los pacientes no pueden haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de IDH1, un inhibidor de IDH2 o fedratinib.
• Pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado el tratamiento y están libres de enfermedad durante ≥ 3 años o si actualmente no requieren tratamiento para una neoplasia maligna indolente.
• Pacientes con antecedentes de encefalopatía, incluida la de Wernicke (WE). Si un paciente tiene signos/síntomas de encefalopatía, incluido WE (p. ej., ataxia grave, parálisis ocular o signos cerebelosos), en cuyo caso es necesario excluir la deficiencia de tiamina y es posible que se requiera una resonancia magnética cerebral para descartar una posible encefalopatía de Wernicke. Pacientes con deficiencia de tiamina que no se ha corregido antes de pasar a la fase de búsqueda de dosis del estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a fedratinib, ivosidenib o enasidenib.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores de CYP3A4 deben tener la elegibilidad y los medicamentos alternativos revisados ​​por el PI del sitio. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad hepática crónica activa (por ejemplo, enfermedad hepática alcohólica crónica, hepatitis autoinmune, colangitis esclerosante, colangitis biliar primaria, hemocromatosis) o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• El sujeto tiene un intervalo QTc (es decir, la corrección de Fridericia [QTcF]) ≥ 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección, a menos que se deba a bloqueo de rama del haz de His o marcapasos con la aprobación del investigador principal.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque fedratinib, ivosidenib y enasidenib tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con fedratinib, ivosidenib y enasidenib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cualquiera de estos agentes.
• Los pacientes con VIH, los pacientes con hepatitis B activa y los pacientes con hepatitis C activa que reciben terapia antirretroviral no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con fedratinib, ivosidenib y enasidenib. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea. Se realizarán estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Se sabe que el paciente tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.