Badanie Fedratinibu z hamowaniem IDH w fazie zaawansowanej, IDH-mutowanym Ph-ujemnym nowotworem mieloproliferacyjnym

Kryteria przyjęcia:

Należy zdiagnozować MPN Ph-ujemne w fazie zaawansowanej z mutacją IDH (zarówno nieleczone, jak i nawracające/oporne), w tym którekolwiek z poniższych:

• czerwienica prawdziwa z (PV) ≥ 5% blastów
• nadpłytkowość samoistna (ET) z ≥ 5% blastów
• pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) z ≥ 5% blastów
• Nietypowa CML z ≥ 5% blastów
• MPN-NOS z ≥ 5% blastów
• Zespoły nakładania się MDS/MPN z ≥ 5% blastów, w tym CMML
• zwłóknienie szpiku po PV z ≥ 5% blastów
• zwłóknienie szpiku po ET z ≥ 5% blastów
• Pacjenci mogą być na cytoredukcji w momencie włączenia do badania z hydroksymocznikiem lub steroidami.
• Wiek ≥18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania fedratynibu w skojarzeniu z inhibitorami IDH u pacjentów w wieku <18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (patrz Załącznik A).

Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

• Klirens kreatyniny ≥30 ml/min, określony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta LUB stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
• AspAT i ALT ≤3 x GGN i bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że bierze się pod uwagę zespół Gilberta, zajęcie białaczki lub pozanaczyniową hemolizę w śledzionie)

Inne kryteria kwalifikowalności obejmują:

• Pacjenci muszą być co najmniej 2 tygodnie przed poważną operacją, radioterapią lub uczestnictwem w innych badaniach badawczych i muszą wyleczyć się z klinicznie znaczących toksyczności związanych z tymi wcześniejszymi terapiami.
• Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego
• Pacjenci muszą być gotowi do stosowania odpowiedniej antykoncepcji. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia

• Pacjenci nie mogą być jednocześnie poddani chemioterapii, radioterapii lub immunoterapii innej niż określona w niniejszym protokole. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni inhibitorem IDH1, inhibitorem IDH2 ani fedratynibem.
• Pacjenci z „obecnie czynnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowe raki skóry. Nie uznaje się pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli leczenie i są wolni od choroby przez ≥ 3 lata lub nie wymagają obecnie leczenia z powodu łagodnego nowotworu złośliwego.
• Pacjenci z encefalopatią w wywiadzie, w tym chorobą Wernickego (WE). Jeśli u pacjenta występują objawy przedmiotowe/podmiotowe encefalopatii, w tym WE (np. ciężka ataksja, porażenie gałki ocznej lub objawy móżdżkowe), w takim przypadku należy wykluczyć niedobór tiaminy i może być konieczne wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu w celu wykluczenia możliwej encefalopatii Wernickego. Pacjenci z niedoborem tiaminy, który nie został skorygowany przed przejściem do fazy badania dotyczącej ustalania dawki
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do fedratinibu, iwosydenibu lub enasidenibu.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4, powinni mieć kwalifikowalność i alternatywne leki ocenione przez PI ośrodka. Ponieważ listy tych agentów stale się zmieniają, ważne jest, aby regularnie przeglądać często aktualizowaną listę, taką jak http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również zawierać te informacje. W ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna przewlekła choroba wątroby (np. przewlekła alkoholowa choroba wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, pierwotne zapalenie dróg żółciowych, hemochromatoza) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
• Podmiot ma historię postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML)
• Pacjent ma odstęp QTc (tj. poprawkę Fridericia [QTcF]) ≥ 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT) podczas badania przesiewowego, chyba że jest to spowodowane blokiem odnogi pęczka Hisa lub rozrusznikiem serca, za zgodą głównego badacza.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ fedratynib, iwosydenib i enasydenib niosą ze sobą potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki fedratynibem, iwosydenibem i enasidenibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z tych leków.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV, pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C w trakcie terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z fedratynibem, iwosydenibem i enasidenibem. Ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku. Odpowiednie badania zostaną podjęte u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane.
• Wiadomo, że pacjent ma dysfagię, zespół krótkiego jelita, gastroparezę lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie w przewodzie pokarmowym.