Studie Fedratinibu s inhibicí IDH u Ph-negativních myeloproliferativních novotvarů s mutací IDH v pokročilé fázi

Kritéria pro zařazení:

Musí být diagnostikována pokročilá fáze IDH-mutovaných Ph-neg MPN (jak neléčené, tak relabující/refrakterní), včetně některé z následujících:

• polycythemia vera s (PV) ≥ 5 % blastů
• esenciální trombocytémie (ET) s ≥ 5 % blastů
• primární myelofibróza (PMF) s ≥ 5 % blastů
• Atypická CML s ≥ 5 % blastů
• MPN-NOS s ≥ 5 % výbuchů
• Překryvné syndromy MDS/MPN s ≥ 5 % blastů včetně CMML
• post-PV myelofibróza s ≥ 5 % blastů
• post-ET myelofibróza s ≥ 5 % blastů
• Pacienti mohou být na cytoredukci v době zařazení do studie s hydroxymočovinou nebo steroidy.
• Věk ≥18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití fedratinibu v kombinaci s inhibitory IDH u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (viz Příloha A).

Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, stanovená podle Cockroft-Gaultova vzorce, NEBO kreatinin v séru ≤ 1,5 x ULN
• AST a ALT ≤ 3 x ULN a bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud se neuvažuje v důsledku Gilbertova syndromu, leukemického postižení nebo extravaskulární hemolýzy ve slezině)

Mezi další kritéria způsobilosti patří:

• Pacienti musí být alespoň 2 týdny po velké operaci, radiační terapii nebo účasti v jiných výzkumných studiích a musí se zotavit z klinicky významných toxicit souvisejících s těmito předchozími léčbami.
• Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní výsledky těhotenského testu
• Pacienti musí být ochotni používat vhodnou antikoncepci. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení

• Pacienti nemohou být současně léčeni jinou chemoterapií, radiační terapií nebo imunoterapií, než je uvedeno v tomto protokolu. Pacienti nemohou mít předchozí léčbu inhibitorem IDH1, inhibitorem IDH2 nebo fedratinibem.
• Pacienti s „aktuálně aktivní“ druhou malignitou jinou než nemelanomová rakovina kůže. Pacienti se nepovažují za pacienty s „aktuálně aktivní“ zhoubným nádorem, pokud dokončili léčbu a jsou bez onemocnění po dobu ≥ 3 let nebo v současné době nevyžadují léčbu indolentního zhoubného nádoru.
• Pacienti s předchozí anamnézou encefalopatie, včetně Wernickeho (WE). Pokud má pacient známky/příznaky encefalopatie, včetně WE (např. těžká ataxie, oční paralýza nebo cerebelární příznaky), v takovém případě je třeba vyloučit nedostatek thiaminu a může být nutné provést MRI mozku k vyloučení možné Wernickeovy encefalopatie. Pacienti s nedostatkem thiaminu, který nebyl upraven před pokračováním ve studii pro zjištění dávky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako fedratinib, ivosidenib nebo enasidenib.
• U pacientů, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou inhibitory nebo induktory CYP3A4, by měla být způsobilost a alternativní medikace přezkoumány pracovištěm PI. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní chronické onemocnění jater (např. chronické alkoholické onemocnění jater, autoimunitní hepatitida, sklerotizující cholangitida, primární biliární cholangitida, hemochromatóza) nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Subjekt má v anamnéze progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML)
• Subjekt má QTc interval (tj. Fridericiovu korekci [QTcF]) ≥ 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) při screeningu, pokud není způsoben blokádou raménka nebo kardiostimulátorem se souhlasem hlavního zkoušejícího.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože fedratinib, ivosidenib a enasidenib mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky fedratinibem, ivosidenibem a enasidenibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena některým z těchto přípravků.
• HIV pozitivní pacienti, pacienti s aktivní hepatitidou B a pacienti s aktivní hepatitidou C na antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s fedratinibem, ivosidenibem a enasidenibem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.
• Je známo, že pacient má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.