En studie av Fedratinib med IDH-hämning i avancerad fas, IDH-muterade Ph-negativa myeloproliferativa neoplasmer

Inklusionskriterier:

Måste diagnostiseras med avancerad fas IDH-muterade Ph-neg MPN (både obehandlade och återfall/refraktära) inklusive något av följande:

• polycythemia vera med (PV) ≥ 5 % blaster
• essentiell trombocytemi (ET) med ≥ 5 % blaster
• primär myelofibros (PMF) med ≥ 5 % blaster
• Atypisk CML med ≥ 5 % blaster
• MPN-NOS med ≥ 5 % sprängningar
• MDS/MPN-överlappningssyndrom med ≥ 5 % blaster inklusive CMML
• post-PV myelofibros med ≥ 5 % blaster
• post-ET myelofibros med ≥ 5 % blaster
• Patienter kan vara på cytoreduktion vid tidpunkten för studieregistreringen med hydroxiurea eller steroider.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av fedratinib i kombination med IDH-hämmare hos patienter <18 år, utesluts barn från denna studie, men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar.
• Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus ≤2 (se bilaga A).

Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Kreatininclearance ≥30 ml/min, bestämt av Cockroft-Gaults formel, ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
• ASAT och ALAT ≤3 x ULN och bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (såvida det inte övervägs på grund av Gilberts syndrom, leukemipåverkan eller extravaskulär hemolys i mjälten)

Andra behörighetskriterier inkluderar följande:

• Patienterna måste vara minst 2 veckor efter en större operation, strålbehandling eller deltagande i andra prövningar och måste ha återhämtat sig från kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till dessa tidigare behandlingar.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha negativa resultat för ett graviditetstest
• Patienterna måste vara villiga att använda lämpligt preventivmedel. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier

• Patienter får inte samtidigt kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi annat än vad som anges i detta protokoll. Patienter kan inte ha haft tidigare behandling med en IDH1-hämmare, IDH2-hämmare eller fedratinib.
• Patienter med en "för närvarande aktiv" andra malignitet annan än icke-melanom hudcancer. Patienter anses inte ha en "för närvarande aktiv" malignitet om de har avslutat behandlingen och är fria från sjukdomar i ≥ 3 år eller om de för närvarande inte behöver behandling för en indolent malignitet.
• Patienter med tidigare historia av encefalopati, inklusive Wernickes (WE). Om en patient har tecken/symtom på encefalopati, inklusive WE (t.ex. svår ataxi, okulär förlamning eller cerebellära tecken) i vilket fall tiaminbrist måste uteslutas och en hjärn-MRT kan krävas för att utesluta eventuell Wernickes encefalopati. Patienter med tiaminbrist som inte har korrigerats innan de gick vidare till dossökningsfasen i studien
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som fedratinib, ivosidenib eller enasidenib.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är hämmare eller inducerare av CYP3A4 bör ha behörighet och alternativa mediciner granskade av plats PI. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv kronisk leversjukdom (t.ex. kronisk alkoholisk leversjukdom, autoimmun hepatit, skleroserande kolangit, primär biliär kolangit), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Personen har en historia av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)
• Personen har QTc-intervall (dvs Fridericias korrigering [QTcF]) ≥ 450 msek eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening såvida det inte beror på grenblock eller pacemaker med godkännande av huvudutredaren.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom fedratinib, ivosidenib och enasidenib har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med fedratinib, ivosidenib och enasidenib, bör amningen avbrytas om modern behandlas med något av dessa medel.
• HIV-positiva patienter, patienter med aktiv hepatit B och patienter med aktiv hepatit C på antiretroviral behandling är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med fedratinib, ivosidenib och enasidenib. Dessutom löper dessa patienter en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi. Lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling när så är indicerat.
• Patienten är känd för att ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt.