Uno studio su Fedratinib con inibizione dell'IDH nelle neoplasie mieloproliferative in fase avanzata con mutazione dell'IDH e Ph negativo

Criterio di inclusione:

Deve essere diagnosticato un MPN Ph-neg con mutazione IDH in fase avanzata (sia non trattato che recidivante/refrattario) che includa uno dei seguenti:

• policitemia vera con (PV) ≥ 5% di blasti
• trombocitemia essenziale (ET) con blasti ≥ 5%.
• mielofibrosi primaria (PMF) con blasti ≥ 5%.
• LMC atipico con ≥ 5% di blasti
• MPN-NOS con blasti ≥ 5%.
• Sindromi da sovrapposizione MDS/MPN con blasti ≥ 5% inclusa CMML
• mielofibrosi post-PV con blasti ≥ 5%.
• mielofibrosi post-ET con blasti ≥ 5%.
• I pazienti possono essere in citoriduzione al momento dell'arruolamento nello studio con idrossiurea o steroidi.
• Età ≥18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di fedratinib in combinazione con inibitori dell'IDH in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≤2 (vedere Appendice A).

I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Clearance della creatinina ≥30 mL/min, determinata dalla formula di Cockroft-Gault, OPPURE creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
• AST e ALT ≤3 x ULN e bilirubina ≤1,5 ​​x ULN (a meno che non sia considerato dovuto a sindrome di Gilbert, coinvolgimento leucemico o emolisi extravascolare nella milza)

Altri criteri di ammissibilità includono quanto segue:

• I pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dalla chirurgia maggiore, dalla radioterapia o dalla partecipazione ad altri studi sperimentali e devono essersi ripresi da tossicità clinicamente significative correlate a questi trattamenti precedenti.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere risultati negativi per un test di gravidanza
• I pazienti devono essere disposti a utilizzare una contraccezione appropriata. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• I pazienti non possono essere sottoposti a chemioterapia, radioterapia o immunoterapia concomitanti diversi da quelli specificati in questo protocollo. I pazienti non possono aver ricevuto un precedente trattamento con un inibitore IDH1, un inibitore IDH2 o fedratinib.
• Pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono liberi da malattia da ≥ 3 anni o se non richiedono attualmente un trattamento per un tumore maligno indolente.
• Pazienti con precedente storia di encefalopatia, inclusa quella di Wernicke (WE). Se un paziente presenta segni/sintomi di encefalopatia, compresa la WE (ad es. grave atassia, paralisi oculare o segni cerebellari), nel qual caso deve essere esclusa la carenza di tiamina e potrebbe essere necessaria una risonanza magnetica cerebrale per escludere una possibile encefalopatia di Wernicke. Pazienti con carenza di tiamina che non è stata corretta prima di procedere alla fase di determinazione della dose dello studio
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a fedratinib, ivosidenib o enasidenib.
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono inibitori o induttori del CYP3A4 devono avere l'idoneità e i farmaci alternativi esaminati dal PI del sito. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia epatica cronica attiva (ad es. malattia epatica alcolica cronica, epatite autoimmune, colangite sclerosante, colangite biliare primitiva, emocromatosi) o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Il soggetto ha una storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
• Il soggetto ha un intervallo QTc (ovvero, la correzione di Fridericia [QTcF]) ≥ 450 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad es. storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening a meno che non sia dovuto a blocco di branca o pacemaker con l'approvazione del ricercatore principale.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché fedratinib, ivosidenib ed enasidenib presentano il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con fedratinib, ivosidenib ed enasidenib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con uno qualsiasi di questi agenti.
• I pazienti HIV positivi, i pazienti con epatite B attiva e i pazienti con epatite C attiva in terapia antiretrovirale non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con fedratinib, ivosidenib ed enasidenib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Il paziente è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.