Une étude sur le fédratinib avec inhibition de l'IDH dans les néoplasmes myéloprolifératifs Ph négatifs en phase avancée et mutés par l'IDH

Critère d'intégration:

Doit être diagnostiqué avec des NMP Ph-nég à mutation IDH en phase avancée (à la fois non traités et en rechute / réfractaires), y compris l'un des éléments suivants :

• polycythémie vraie avec (PV) ≥ 5 % de blastes
• thrombocytémie essentielle (TE) avec ≥ 5 % de blastes
• myélofibrose primaire (PMF) avec ≥ 5 % de blastes
• LMC atypique avec ≥ 5 % de blastes
• MPN-NOS avec ≥ 5 % de blastes
• Syndromes de chevauchement MDS/MPN avec ≥ 5 % de blastes, y compris CMML
• myélofibrose post-PV avec ≥ 5 % de blastes
• myélofibrose post-TE avec ≥ 5 % de blastes
• Les patients peuvent être sous cytoréduction au moment de l'inscription à l'étude avec de l'hydroxyurée ou des stéroïdes.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du fedratinib en association avec des inhibiteurs de l'IDH chez les patients de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude, mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 2 (voir l'annexe A).

Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min, déterminée par la formule de Cockroft-Gault, OU créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
• ASAT et ALAT ≤ 3 x LSN et bilirubine ≤ 1,5 x LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, d'atteinte leucémique ou d'hémolyse extravasculaire dans la rate)

Les autres critères d'admissibilité comprennent les éléments suivants :

• Les patients doivent être à au moins 2 semaines d'une intervention chirurgicale majeure, d'une radiothérapie ou d'une participation à d'autres essais expérimentaux, et doivent s'être remis de toxicités cliniquement significatives liées à ces traitements antérieurs.
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir des résultats négatifs pour un test de grossesse
• Les patients doivent être disposés à utiliser une contraception appropriée. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion

• Les patients ne peuvent pas être sous chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie concomitante autre que celle spécifiée dans ce protocole. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur avec un inhibiteur d'IDH1, un inhibiteur d'IDH2 ou le fédratinib.
• Patients atteints d'une deuxième tumeur maligne "actuellement active" autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et sont exempts de la maladie depuis ≥ 3 ans ou s'ils ne nécessitent pas actuellement de traitement pour une tumeur maligne indolente.
• Patients ayant des antécédents d'encéphalopathie, y compris la maladie de Wernicke (WE). Si un patient présente des signes/symptômes d'encéphalopathie, y compris WE (par exemple, ataxie sévère, paralysie oculaire ou signes cérébelleux), auquel cas une carence en thiamine doit être exclue et une IRM cérébrale peut être nécessaire pour exclure une éventuelle encéphalopathie de Wernicke. Patients présentant une carence en thiamine qui n'a pas été corrigée avant de passer à la phase de recherche de dose de l'étude
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au fédratinib, à l'ivosidenib ou à l'énasidénib.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 doivent avoir une éligibilité et des médicaments alternatifs examinés par le PI du site. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie hépatique chronique active (par exemple, maladie alcoolique chronique du foie, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, cholangite biliaire primitive, hémochromatose) ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Le sujet a des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
• Le sujet a un intervalle QTc (c'est-à-dire une correction de Fridericia [QTcF]) ≥ 450 msec ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par ex. antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long) lors de la sélection, sauf en cas de bloc de branche ou de stimulateur cardiaque avec l'approbation de l'investigateur principal.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le fedratinib, l'ivosidenib et l'enasidenib peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le fédratinib, l'ivosidenib et l'énasidénib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un de ces agents.
• Les patients séropositifs pour le VIH, les patients atteints d'hépatite B active et les patients atteints d'hépatite C active sous traitement antirétroviral ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le fedratinib, l'ivosidenib et l'enasidenib. De plus, ces patients courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement suppresseur de moelle. Des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale combinée, le cas échéant.
• Le patient est connu pour avoir une dysphagie, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale des médicaments administrés par voie orale.