Effekt af negativt tryksårterapi efter kirurgisk fjernelse af dybtsiddende højmaligne bløddelssarkomer i ekstremiteter og kropsvæg.

Introduktion

Sarkomer er en heterogen gruppe af sjældne maligne tumorer af mesenkymal celleoprindelse i bevægeapparatet, der omfatter 1 % af alle voksne cancerformer. Den rapporterede forekomst af alle typer sarkomer er cirka seks til otte per 100.000 indbyggere svarende til 300 tilfælde om året i Danmark (250 STS (100 retroperitoneale/abdominale STS), 50 knoglesarkomer). Sarkomer opstår i kroppens bindevæv, herunder knogler, muskler, brusk, fedtvæv, blodkar og perifere nerveskeder og opstår derfor i alle dele af kroppen, selvom de er mest dominerende i ekstremiteterne (78%).

Der eksisterer mere end 50 histologiske undertyper af STS, hvilket giver en bred heterogen morfologi og biologisk adfærd af alle undertyper. Forekomsten af ​​STS er generelt stigende med alderen (median alder=65). Højkvalitets bløddelssarkomer metastaserer for det meste hæmatogent til lungerne, hvilket også er den primære årsag til sarkomspecifik død, og ca. 10 % af patienterne med STS har metastaser ved diagnosen.

Behandling af STS kræver et multidisciplinært højt specialiseret team, der evaluerer risici og fordele ved alle tilgængelige muligheder og forventede resultater med det formål at minimere tilbagefald af sygdom og bevare funktion og livskvalitet. De væsentligste behandlingsprincipper, der stort set har været uændrede siden 1980'erne, er kirurgi suppleret med adjuverende strålebehandling afhængig af undertype og stadie. Brugen af ​​NPWT efter højrisiko ortopædiske operationer som f.eks. amputationer, behandling af åbne frakturer og ledproteseoperationer er stigende, men de direkte omkostninger er meget højere sammenlignet med den konventionelle sårforbinding. Tidligere undersøgelser har dog vist, at NPWT kan reducere postoperative komplikationer såsom sårbrud og infektion. STS-kirurgi, der ofte kombineres med præ- eller postoperativ strålebehandling, er en højrisikoprocedure vedrørende sårkomplikationer og postoperative infektioner. En retrospektiv undersøgelse viste, at NPWT reducerede risikoen for sårkomplikationer hos patienter med STS i underekstremiteter behandlet med præoperativ stråling, og brugen af ​​NPWT var ikke forbundet med en øget risiko for lokalt tilbagefald.

Metoder

Studere design

RCT (ingen blinding), hvor patienterne vil blive randomiseret til sårlukning med hæfteklammer og enten NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) i 7 dage eller en konventionel sårbandage.

Randomisering

Alle 160 patienter vil på operationsstuen blive randomiseret (randomisering med 80 i hver gruppe) til at modtage en af ​​de to behandlinger:

Gruppe A: Standard sårlukning med hæfteklammer og konventionel sårforbinding. Gruppe B: Sårlukning med hæfteklammer og NPWT (PREVNA PLUS™ Incision Management System).

Blokerandomisering med 8 patienter i hver blok stratificeret for øvre ekstremitet/truncal wall eller underekstremitet STS verificeret ved hjælp af en computeriseret irreversibel applikation - Research Electronic Data Capture (REDCap). Randomiseringssekvensen vil være computergenereret.

Institutioner

- Ortopædkirurgisk Afdeling, Rigshospitalet, Københavns Universitet og Ortopædkirurgisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital: Operationerne vil blive udført på disse to afdelinger, begge er tertiært multidisciplinært center, der udfører højt specialiserede tumoroperationer.

Materialer

Patienter

Identifikation og inklusion Patienter vurderet på en multidisciplinær konference og efterfølgende med en biopsi verificeret STS vil blive identificeret i Sundhedsplatformen (elektronisk patientjournal), den eneste information, der kræves fra patientjournalen forudgående informeret samtykke, er hvornår de mødes i ambulatoriet. Patienter, der er berettiget til inklusion, vil ved deres første ambulante besøg for at planlægge yderligere afsluttende operation blive informeret om undersøgelsen skriftligt og mundtligt. På dagen for deres operation vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke, hvis de ønsker at deltage i denne undersøgelse. Ingen patient vil have under 48 timer til at svare, i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen.

Alle patienter vil blive informeret mundtligt og skriftligt af den primære investigator, information vil blive givet i et separat rum, som kun er tildelt patienten og om ønsket assessoren, så afbrydelse opstår. Alle patienter vil blive spurgt, om de ønsker en bedømmer, og derfor vil et nyt møde blive tildelt, og informationen vil igen i et separat rum, der er tildelt patienten og bedømmeren, blive givet af hovedinvestigatoren.

Det skriftlige informerede samtykke giver hovedundersøgelsesleder, sponsor og sponsors repræsentanter samt eventuel kontrolmyndighed direkte adgang til at indhente oplysninger i patientens journal m.v., herunder elektronisk journal, med henblik på at se oplysninger om forsøgspersonens helbred, som bl.a. nødvendige ved gennemførelsen af ​​forskningsprojektet og til kontrolformål, herunder egenkontrol, kvalitetskontrol og overvågning, som de skal udføre.

Deltagerne er dækket af Dansk Patienterstatning.

Forskningsplan

1. Klinisk såropfølgning (n=160): præoperativt, 7 dage, tid til fjernelse af hæfteklammer og 4 måneder efter operation. Til alle undersøgelser vil kliniske billeder af såret blive taget og opbevaret i Sundhedsplatformen (elektronisk patientjournal).
2. Klinisk funktionsevaluering (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) og Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 måneder og 1 år postoperativt.

Opfølgning

Patientens sår vil blive fulgt med fotodokumentation på dag 0, dag 7, ved endelig sårheling (fjernelse af hæfteklammer), 4 måneder postoperativt og ved større sårkomplikationer af et medlem af afdelingens personale eller forskningsgruppe.

Opfølgning fra dag 7 og videre vil ske i ambulatoriet, på Rigshospitalet, ortopædisk afdeling eller ortopædisk afdeling på Aarhus Universitetshospital, patienter indkaldes via e-boks og om nødvendigt sørges for transport.

Beregning af stikprøvestørrelse

I undersøgelsen af ​​O'Sullivan et al. en større sårkomplikation inden for 4 måneder postoperativt blev identificeret hos 16 ud af 94 (17%) i gruppen af ​​STS-patienter behandlet med kirurgi og postoperativ strålebehandling. Der eksisterer ingen undersøgelser, der evaluerer effekten af ​​NPWT på sårkomplikationer efter operation for STS kombineret med postoperativ strålebehandling. I retrospektive undersøgelser blev det imidlertid fundet, at NPWT reducerede risikoen for sårkomplikationer fra 47 % til 8 % (83 % reduktion) hos patienter med underekstremitets-STS behandlet med præoperativ stråling [14] og fra 27 % til 7 % (75 %). reduktion) hos patienter, der gennemgår hofte- og knærevisionsoperationer.

I et studiedesign med 80 % risiko for at undgå type II fejl, 5 % risiko for type I fejl og 80 % risikoreduktion af sårkomplikationer i en population svarende til undersøgelsen af ​​O'Sullivan et al. efterforskerne skal inkludere 154 STS-patienter (77 i hver gruppe) i en RCT.

For at tage højde for frafald (da opfølgningsperioden vedrørende det primære studie-endepunkt kun er 4 måneder = 120 dage forventes der få frafald) i løbet af undersøgelsesperioden, planlægger investigatorerne at inkludere 160 patienter.

Risici, bivirkninger og ulemper

Efterforskerne forventer ikke, at de patienter, der deltager i undersøgelsen, vil opleve nogen særlige bivirkninger eller komplikationer, der er direkte relateret til den specifikke brug af NPWT eller standard sårlukningen. Forbindingen kan for nogle patienter give en mild hudirritation af huden under den medfølgende bandage eller et let ubehag ved at skulle have en okklusiv bandage på. Enhver hudirritation, der er forbigående (dvs. forsvinder inden for 24 timer efter brug af enheden og ikke kræver medicinsk indgriben), vil ikke blive klassificeret som en uønsket effekt af enheden. Nogle blæredannelser er blevet rapporteret i forbindelse med total hofte- og knæprotesekirurgi, men ikke mere end tapetraumer hos patienter med konventionel forbinding.

En retrospektiv undersøgelse viste, at NPWT reducerede risikoen for sårkomplikationer hos patienter med STS i underekstremiteter behandlet med præoperativ stråling, og brugen af ​​NPWT var ikke forbundet med en øget risiko for lokalt tilbagefald.

Ingen risiko eller bivirkninger rapporteres af producenten ved overholdelse af brugsanvisningen.

Prevena™ NPWT bruges dagligt på ortopædisk afdeling, det er en CE-klassificeret medicinsk udtænkt og er på grund af brug i det anbefalede felt ikke nødvendigt med godkendelse fra lægemiddelstyrelsen.

Etiske overvejelser

Godkendelse fra Scientific Ethical Committee (H-21013549) og Data Protection Agency (P-2021-150) er opnået, og undersøgelsen er registreret på clinicaltrial.gov NCT04960332. Alle patienter vil modtage både mundtlig og skriftlig information, inden der indhentes skriftligt informeret samtykke til deltagelse.

Forordningen fra databeskyttelsesforordningen og databeskyttelsesloven vil altid blive fulgt, og der er indhentet tilladelse fra databeskyttelsesmyndigheden (P-2021-150).

Den væsentlige anvendelse af nærværende undersøgelse er ny viden om den bedste måde at behandle en bestemt gruppe patienter med dybtliggende STS i en ekstremitet eller kropsvæggen. Viden fra vores undersøgelse vil gavne samfundet generelt, og optimere udnyttelsen af ​​ressourcer, i form af den bedste behandling for fremtidige patienter.

I tilfælde af alvorlige uønskede foreløbige resultater vil data blive analyseret, og hvis en af ​​behandlingerne viser sig at forårsage væsentlige kritiske problemer sammenlignet med den anden (p<0,05), vil undersøgelsen blive afsluttet. Undersøgelsen er således designet til at minimere unødvendige risici for patienterne.

Statistisk analyse

Fishers eksakte test vil blive brugt til kategoriske variabler. Afhængigt af om dataene kan betragtes som normalfordelte eller ej, vil en t-test for uparrede data eller Mann-Whitney U-test blive brugt til kontinuerte variable.

Kaplan Meier overlevelsesanalyse for samlet overlevelse (med log-rank test til sammenligning af grupper). I tilfælde af en antagelse om forskel i tid til forsinket sårheling, vil konkurrerende risikoanalyse blive brugt til at adressere forskelle mellem grupperne med død og amputation som konkurrerende faktorer.

Alle analyser vil blive udført i overensstemmelse med intention-to-treat principperne.

To-sidede p-værdier under 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

Tidsramme

Ifølge den seneste rapport fra Det Danske Sarkomregister var der cirka 900 nydiagnosticerede sarkomer i Østdanmark (Rigshospitalet) i løbet af de 5 år fra 2014 til 2018. Størstedelen, men ikke alle, af patienterne lider af høj-maligne dybtliggende STS i ekstremiteterne eller kropsvæggen. Inklusionen af ​​patienter i undersøgelsen starter i første halvdel af 2021, hvilket giver mindst 3 år til inklusion og reservere 6 måneder til den ph.d.-studerende til at håndtere data og skrive.