Effect van negatieve drukwondtherapie na chirurgische verwijdering van diepgewortelde hoogkwaadaardige wekedelensarcomen van de extremiteiten en de rompwand.

Invoering

Sarcomen zijn een heterogene groep zeldzame kwaadaardige tumoren van mesenchymale celoorsprong in het bewegingsapparaat die 1% van alle volwassen kankers uitmaken. De gerapporteerde incidentie van alle soorten sarcomen is ongeveer zes tot acht per 100.000 inwoners, wat overeenkomt met 300 gevallen per jaar in Denemarken (250 STS (100 retroperitoneale/abdominale STS), 50 botsarcomen). Sarcomen ontstaan ​​in de bindweefsels van het lichaam, waaronder botten, spieren, kraakbeen, vetweefsel, bloedvaten en perifere zenuwscheden en komen dus voor in alle delen van het lichaam, hoewel het meest dominant in de extremiteiten (78%).

Er bestaan ​​meer dan 50 histologische subtypes van STS die een brede heterogene morfologie en biologisch gedrag van alle subtypes opleveren. De incidentie van STS neemt over het algemeen toe met de leeftijd (mediane leeftijd = 65). Hoogwaardige wekedelensarcomen metastaseren meestal hematogeen naar de longen, wat ook de primaire oorzaak is van sarcoomspecifieke sterfte en ongeveer 10% van de patiënten met STS heeft metastasen bij de diagnose.

De behandeling van STS vereist een multidisciplinair, zeer gespecialiseerd team, dat de risico's en voordelen van alle beschikbare opties en verwachte resultaten evalueert met als doel herhaling van de ziekte te minimaliseren en de functie en kwaliteit van leven te behouden. De belangrijkste behandelingsprincipes die sinds de jaren tachtig grotendeels ongewijzigd zijn gebleven, zijn chirurgie aangevuld met adjuvante radiotherapie, afhankelijk van subtype en stadium. Het gebruik van NPWT na risicovolle orthopedische operaties zoals b.v. amputaties, behandeling van open fracturen en gewrichtsvervangende operaties nemen toe, maar de directe kosten zijn veel hoger in vergelijking met het conventionele wondverband. Eerdere studies hebben echter aangetoond dat NPWT postoperatieve complicaties zoals wonddehiscentie en infectie kan verminderen. STS-chirurgie die vaak wordt gecombineerd met pre- of postoperatieve radiotherapie is een risicovolle ingreep met betrekking tot wondcomplicaties en postoperatieve infecties. Een retrospectieve studie toonde aan dat NPWT het risico op wondcomplicaties verminderde bij patiënten met STS aan de onderste ledematen die preoperatief werden behandeld met bestraling en het gebruik van NPWT ging niet gepaard met een verhoogd risico op lokaal recidief.

methoden

Studie ontwerp

RCT (geen blindering) waarbij de patiënten willekeurig worden toegewezen aan wondsluiting met nietjes en ofwel NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System) gedurende 7 dagen of een conventioneel wondverband.

Randomisatie

Alle 160 patiënten in de operatiekamer worden gerandomiseerd (randomisatie met 80 in elke groep) om een ​​van de twee behandelingen te krijgen:

Groep A: Standaard wondsluiting met nietjes en conventioneel wondverband. Groep B: Wondsluiting met nietjes en NPWT (PREVENA PLUS™ Incision Management System).

Blokrandomisatie met 8 patiënten in elk blok gestratificeerd voor bovenste extremiteit/rompwand of onderste extremiteit STS geverifieerd met behulp van een gecomputeriseerde onomkeerbare applicatie - de Research Electronic Data Capture (REDCap). De randomiseringsvolgorde wordt door de computer gegenereerd.

instellingen

- Afdeling Orthopedische Chirurgie, Rigshospitalet, Universiteit van Kopenhagen en Afdeling Orthopedische Chirurgie, Aarhus Universitair Ziekenhuis: De operaties zullen worden uitgevoerd in deze twee afdelingen, beide zijn tertiaire multidisciplinaire centra die zeer gespecialiseerde tumoroperaties uitvoeren.

Materialen

Patiënten

Identificatie en inclusie Patiënten die zijn beoordeeld op een multidisciplinaire conferentie en daarna met een door een biopsie geverifieerde STS zullen worden geïdentificeerd in Sundhedsplatformen (elektronisch patiëntendagboek). Patiënten die in aanmerking komen voor opname zullen bij hun eerste poliklinische bezoek om verdere definitieve chirurgie te plannen schriftelijk en mondeling worden geïnformeerd over de studie. Op de dag van hun operatie wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen als ze aan dit onderzoek willen deelnemen. Geen enkele patiënt heeft minder dan 48 uur om te antwoorden, in overeenstemming met de Helsinki-verklaring.

Alle patiënten worden mondeling en schriftelijk geïnformeerd door de hoofdonderzoeker, informatie wordt gegeven in een aparte ruimte die alleen is toegewezen aan de patiënt en indien gewenst de beoordelaar, zodat er onderbrekingen optreden. Aan alle patiënten wordt gevraagd of ze een beoordelaar willen en dus wordt er een nieuwe bijeenkomst gepland en wordt de informatie weer in een aparte ruimte voor de patiënt en de beoordelaar gegeven door de hoofdonderzoeker.

De schriftelijke geïnformeerde toestemming geeft de hoofdonderzoeker, de sponsor en de vertegenwoordigers van de sponsor, evenals elke controlerende instantie, directe toegang tot het verkrijgen van informatie in het medisch dossier van de patiënt, enz., inclusief het elektronische medische dossier, om informatie over de gezondheid van de proefpersoon te zien. die nodig zijn voor de uitvoering van het onderzoeksproject en voor controledoeleinden, waaronder zelfcontrole, kwaliteitscontrole en monitoring, die zij moeten uitvoeren.

De deelnemers vallen onder de Deense Vereniging voor Patiëntencompensatie.

Onderzoeksplan

1. Klinische follow-up van wonden (n=160): preoperatief, 7 dagen, tijd voor verwijdering van nietjes en 4 maanden na de operatie. Bij alle onderzoeken worden klinische foto's van de wond gemaakt en opgeslagen in Sundhedsplatformen (elektronisch patiëntendagboek).
2. Evaluatie van de klinische functie (n=160): Musculoskeletal Tumor Society Score (MSTS) en Toronto Extremity Salvage Score (TESS) 4 maanden en 1 jaar postoperatief.

Opvolgen

De wonden van de patiënt worden op dag 0, dag 7, bij definitieve wondgenezing (verwijderen van nietjes), 4 maanden postoperatief en bij ernstige wondcomplicaties door een medewerker van de afdeling of onderzoeksgroep gevolgd met fotodocumentatie.

Follow-up vanaf dag 7 en verder vindt plaats in het poliklinische regime, op Rigshospitalet, orthopedische afdeling of de orthopedische afdeling van het Universitair Ziekenhuis van Aarhus, patiënten worden opgeroepen via e-boks en indien nodig wordt voor vervoer gezorgd.

Berekening van de steekproefomvang

In de studie van O'Sullivan et al. een ernstige wondcomplicatie binnen 4 maanden postoperatief werd geïdentificeerd bij 16 van de 94 (17%) in de groep STS-patiënten die werden behandeld met chirurgie en postoperatieve radiotherapie. Er zijn geen studies die het effect van NPWT op wondcomplicaties na chirurgie voor STS in combinatie met postoperatieve radiotherapie evalueren. In retrospectieve onderzoeken werd echter gevonden dat NPWT het risico op wondcomplicaties verminderde van 47% naar 8% (83% reductie) bij patiënten met STS aan de onderste ledematen die werden behandeld met preoperatieve bestraling [14] en van 27% naar 7% (75% reductie) bij patiënten die een heup- of knierevisieoperatie ondergaan.

In een onderzoeksopzet met een risico van 80% op het vermijden van type II-fouten, een risico van 5% op type I-fouten en een risicoreductie van 80% op wondcomplicaties in een populatie vergelijkbaar met de studie van O'Sullivan et al. de onderzoekers zullen 154 STS-patiënten (77 in elke groep) moeten opnemen in een RCT.

Om rekening te houden met uitvallers (aangezien de follow-upperiode met betrekking tot het primaire eindpunt van de studie slechts 4 maanden = 120 dagen is, worden er weinig uitvallers verwacht) tijdens de studieperiode plannen de onderzoekers om 160 patiënten op te nemen.

Risico's, bijwerkingen en nadelen

De onderzoekers verwachten niet dat de patiënten die deelnemen aan de studie speciale bijwerkingen of complicaties zullen ervaren die rechtstreeks verband houden met het specifieke gebruik van NPWT of de standaard wondsluiting. Het verband kan bij sommige patiënten een lichte huidirritatie van de huid onder het bijgesloten verband geven of een licht ongemak bij het dragen van een afsluitend verband. Elke huidirritatie die van voorbijgaande aard is (d.w.z. verdwijnt binnen 24 uur na gebruik van het hulpmiddel en vereist geen medische tussenkomst), wordt niet geclassificeerd als een nadelig effect van het hulpmiddel. Sommige blaarvormingen zijn gemeld in verband met een totale heup- en knievervangende operatie, maar niet meer dan tapetrauma bij patiënten met conventioneel verband.

Een retrospectieve studie toonde aan dat NPWT het risico op wondcomplicaties verminderde bij patiënten met STS aan de onderste ledematen die preoperatief werden behandeld met bestraling en het gebruik van NPWT ging niet gepaard met een verhoogd risico op lokaal recidief.

Er worden geen risico's of bijwerkingen gemeld door de fabrikant bij het naleven van de gebruiksaanwijzing.

Prevena™ NPWT worden dagelijks gebruikt op de orthopedische afdeling, het is een CE-geclassificeerd medisch hulpmiddel en vanwege gebruik in het aanbevolen veld is goedkeuring van het Deense geneesmiddelenbureau niet nodig.

Ethische overwegingen

Goedkeuring van het Wetenschappelijk Ethisch Comité (H-21013549) en het Agentschap voor gegevensbescherming (P-2021-150) is verkregen en de studie is geregistreerd op clinicaltrial.gov NCT04960332. Alle patiënten zullen zowel mondelinge als schriftelijke informatie ontvangen voordat schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname wordt verkregen.

De verordening uit de verordening gegevensbescherming en de wet gegevensbescherming zal altijd worden gevolgd en er is toestemming verkregen van de gegevensbeschermingsautoriteit (P-2021-150).

Het belangrijke nut van de huidige studie is nieuwe kennis over de beste manier om een ​​bepaalde groep patiënten met diepgewortelde STS van een extremiteit of de rompwand te behandelen. Kennis uit onze studie zal de samenleving in het algemeen ten goede komen en het gebruik van middelen optimaliseren, in termen van de beste behandeling voor toekomstige patiënten.

In het geval van ernstige ongunstige voorlopige resultaten, zullen de gegevens worden geanalyseerd en als wordt vastgesteld dat een van de behandelingen significante kritieke problemen veroorzaakt in vergelijking met de andere (p<0,05), wordt het onderzoek beëindigd. De studie is dus ontworpen om onnodige risico's voor de patiënten te minimaliseren.

statistische analyse

De exacte test van Fisher wordt gebruikt voor categorische variabelen. Afhankelijk van of de gegevens als normaal verdeeld kunnen worden beschouwd of niet, wordt een t-toets voor ongepaarde gegevens of een Mann-Whitney U-toets gebruikt voor continue variabelen.

Kaplan Meier-overlevingsanalyse voor algehele overleving (met log-rank-test voor vergelijking van groepen). In het geval van een aanname van een verschil in tijd tot vertraagde wondgenezing, zal concurrerende risicoanalyse worden gebruikt om verschillen tussen de groepen met overlijden en amputatie als concurrerende factoren aan te pakken.

Alle analyses worden uitgevoerd volgens de intention-to-treat principes.

Tweezijdige p-waarden onder 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.

Tijdsspanne

Volgens het laatste rapport van het Deense Sarcoomregister waren er ongeveer 900 nieuw gediagnosticeerde sarcomen in Oost-Denemarken (Rigshospitalet) gedurende de 5 jaar van 2014 tot 2018. De meeste, maar niet alle, patiënten lijden aan hoogkwaadaardige diepgewortelde STS van de extremiteiten of de rompwand. De inclusie van patiënten in de studie begint in de eerste helft van 2021, waardoor er minimaal 3 jaar overblijft voor inclusie en 6 maanden wordt gereserveerd voor de promovendus om databeheer en schrijven te doen.